Исследование гиалуроновой кислоты и ее производных

Гиалуроновая кислота (га), также известная какКислота стекловидная, является своего рода линейным макромолекулярным кислотным мукополисахаридом, широко распространенным в организме человека и животных. В 1934 году профессор колумбийского университета мейер изолировал гиалуроновую кислоту от жирового тела cow' глаз, а затем кенделл и др. извлекли гиалуроновую кислоту из брота ферментации в 1937 году. После многих лет исследований люди имеют четкое представление о структуре, свойствах и функциях гиалуроновой кислоты, и она применяется во многих областях, таких как красота, продукты здравоохранения, клинические и фармацевтические продукты.

1 распространение гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота широко распространена в природе, в организме, больше, чем50% гиалуроновой кислотыСуществует в коже, легких и кишечнике. Кроме того, он также находится в интерстициальных тканях, таких как синовиальная жидкость, хрящи, пуповина и стенки кровеносных сосудов. В ранних исследованиях основным источником гиалуроновой кислоты был пуповину. В настоящее время гиалуроновая кислота может быть извлекла из тканей животных, таких как роговицы кур, стекловидный юмор глаза, хрящи головного мозга, суставы, или ферментирована бактериями, такими как стрептококк, псевдодомы аэрогиноса и т.д. [1]. Метод ферментации производства гиалуроновой кислоты постепенно заменяет метод экстракции тканей из-за его низкой стоимости, обилия сырья, простоты производства в больших масштабах, а также высокого молекулярного качества полученной гиалуроновой кислоты.

В последние годы, самое позднееИсследование гиалуроновой кислотыВ стране и за рубежом основное внимание уделяется оптимизации процесса ферментации, а также производной и деградации гиалуроновой кислоты. Тем не менее, технология ферментации в китае не является зрелой, поэтому извлечение тканей по-прежнему играет незаменимую роль. В то же время люди также пытаются найти гиалуроновую кислоту у других организмов. Китай и Китай#39. Морские ресурсы велики по количеству, дешевы и легко добываются, а рыбные глаза являются отходами процесса развития рыболовства, если их выбрасывать, не только отходами ресурсов, но и легко образующими эвтрофикацию водного объекта, что ставит под угрозу экологическую среду. Однако извлечение гиалуроновой кислоты из глаз рыб в качестве сырья может не только обеспечить эффект утилизации отходов и комплексного развития, но и снизить затраты и удовлетворить экономический спрос.

2 структура и свойства гиалуроновой кислоты

2.1 структура гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислотаЯвляется единственным известным до настоящего времени несерным мукополисахаридом, представляет собой линейную прямую цепочку полисахарида полимера, образуемого путем повторения схемы дизакчаридных единиц, d-глюкуроновая кислота и n- ацетилглюкозамин соединены между собой градом -1,3 гликозидных узла в каждой дизакчаридной единице, а дизакчаридные единицы соединены между собой градом -1,4 гликозидных узла. Молекула состоит из двух моносакхаридов в соотношении 1:1 молярный [2]. Структура гиалуроновой кислоты из различных организационных источников одна и та же, но длина сахарной цепи и молекулярная масса различны, относительная молекулярная масса, как правило, 105-107, а количество дисаксаридных единиц 300- 1100 пар [3].

2.2 свойства гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота, как правило, является белым аморфным твердым веществом без цвета и запаха, с высокой гигроскопичностью, очень растворимым в воде, нерастворимым в органических растворителях. Гиалуроновая кислота образует жесткую спиральную колонну длиной 200 нм в пространстве, а внутренняя сторона колонны сильно гидрофилична из-за гидроксильных групп; В то же время, в связи с постоянным направлением расположения гидроксильных групп, он образует высокогидрофобный регион на поверхностиМолекулярная цепь гиалуроновой кислоты[4]. В то же время, благодаря постоянной ориентации гидроксильных групп, в молекулярной цепи гиалуроновой кислоты формируются высокогидрофобные области [4]. Гиалуроновая кислота обладает очень высокой водопоглощающей способностью, хорошим осмотическим давлением и вязкой эластичностью в водном растворе, а ее аффинити к адсорбированной воде примерно в 1000 раз превышает ее собственную массу, поэтому она признана естественным увлажняющим фактором [5-6].

3 подготовка гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислотаМожет быть подготовлен путем экстракции тканей или ферментации. Ферментация не ограничивается источником гиалуроновой кислоты, имеет высокую урожайность и низкую стоимость, и легко сформировать крупномасштабное промышленное производство без риска заражения патогенными вирусами животного происхождения, поэтому она постепенно становится горячей темой исследований. Однако метод ферментации ограничен высокими требованиями к оборудованию, большими инвестициями на ранней стадии, большим объемом брота ферментации и большим количеством бактерий и их метаболитов и так далее, а объем обработки и сложность изоляции гиалуроновой кислоты выше, чем метод экстракции тканей.

3.1 извлечение тканей

3.1.1 наземное сырье

Наиболее часто используемым сырьем для экстракции тканей являются короны кур, которые, как правило, раздавливаются непосредственно, а затем обрабатываются ацетоном или этанолом, а затем извлекаются непосредственно стерильной водой или нагреваются. Dong - молодые людиKang[7] разрезали замороженные коронки цыплят на куски и несколько раз повторяли ацетонные осадки, и после сушки они получили 80 г сухого порошка из коронки цыплят и 500 мг гиалуроновой кислоты, с конечной урожайностью 0,6%. Ван цзянь и дрТакже исследована молекулярная масса гиалуроновой кислотыОкончательный выход гиалуроновой кислоты из коронок цыплят составил 0,4% ~ 0,6%.

Еще одним важным источником гиалуроновой кислоты является стекловидное тело глаза, и на ранней стадии глазные яблоки наземных организмов, таких как коровы и овцы, использовались главным образом в качестве основного сырья. Го ютао и др1. ГовядинаГлаза, как сырье, очищают наружную кожу, снимают рассеиватели и получают стекловидную жидкость тела. После серии процессов сепарации и очистки конечная скорость восстановления гиалуроновой кислоты составляет 79,5%.

3.1.2 морские биологические ресурсы

Гиалуроновая кислота, извлеченная из наземных организмов, часто содержит некоторые патогенные бактерии, что создает проблемы безопасности продуктов. Поэтому в настоящее время в качестве сырья для исследований используются относительно безопасные водные организмы, из которых наиболее широко используется рыбный глаз. Рыбный глаз является отходным продуктом в процессе развития рыболовства, поскольку он является избыточным, дешевым и легким для получения, а если его выбрасывать, то он является не только пустой тратой ресурсов, но и подвержен эвтрофикации водоема, что наносит ущерб окружающей среде. Таким образом, извлечение гиалуроновой кислоты из глаз рыб в качестве сырья может не только обеспечить эффект утилизации отходов и комплексного развития, но и снизить затраты на извлечение гиалуроновой кислоты [10]. Цинь циан' и др. [11] разморозили глаза кальмара и вырезали стекловидное тело, поместили его в обезжиривание ацетона на 24 часа, высушили, раздавили, а затем извлекли раствором хлористого натрия 0,2моль/л. После нейтрального пищеварения протеазы, финалВыход гиалуроновой кислотыУровень удаления белка достиг 85,7%, а уровень удаления белка достиг 91,1%.

Яо мейкин и др. [12] исследули эффект удаления белка севажным методом, изоэлектрическим точечным осадкам (иэп) и трихлоруксусной кислоте (тка) после получения сырого экстракта гиалуроновой кислоты из глаз кальмаров, и содержание белка в методе иэп содержало наименьшее количество белка, а содержание белка в конечном продукте составляло 3,06%, причем общееВыход гиалуроновой кислоты 2,96%- да. Амагай и др. [13] получили гиалуроновую кислоту высокой чистоты путем многократного распада хт и содержания алкоголя в осадках с 95% этанола раствором, содержавшим 10% калийного ацетата. Мурадоа и др. [14] получают гиалуроновую кислоту с молекулярной массой 2000 кда и чистотой 99,4% с помощью ультра-фильтрации и диализа экстракта гиалуроновой кислоты из меч-Рыбы. Лу цзиафанг [15] использовал хроматографию колонки A-25 деале-сефадеса для очистки гиалуроновой кислоты от глаз кальмаров и постепенно избегал дистиллированной воды и раствора 0,95моль/л NaCl для получения двух фракций гиалуроновой кислоты, на долю которых приходилось 5,22% и 82,37% объема выборки, соответственно.

Помимо глаз рыб, другие водные организмы также богаты гиалуроновой кислотой. Сун чжихуа и др. [16] изучали экстракцию гиалуроновой кислоты из слизистой оболочки лоаха, и результаты показали, что экстракт содержал гексанудиоидную кислоту и аминоджапроиновую кислоту, а инфракрасный спектроскопический анализ показал, что экстракт полностью соответствовал сканирующей модели гиалуроновой кислоты стандарта. Никола и др. [17] впервые получили гиалуроновую кислоту из моллюсков фиолетовой миски, а чистота гиалуроновой кислоты достигла 97% после обезжиривания, ферментного пищеварения и анионно-обменных смол и т.д. Гиалуроновая кислота с молекулярной массой 1365 кда извлекается из печени стингрей, и аналитические результаты показывают, что она отличается высокой чистотой и хорошей антиоксидантной активностью. В последние годы в связи с ростом рыночного спроса на гиалуроновую кислоту производство гиалуроновой кислоты из водных организмов постепенно становится важным вопросом рационального освоения морских ресурсов.

Помимо тараканов, рыбных глаз и лосиц,Гиалуроновая кислота также была извлечена из свиной кожи, кожа лесной лягушки и мембрана яичной скорлупы [19-20].

3.2 подготовка модифицированной гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота, получаемая путем экстракции тканей и микробной ферментации, имеет недостатки слабой стабильности, чувствительности к гиалуронидазе и свободных радикалов, легкой деградации, короткого времени удержания в организме, а также отсутствия механической прочности в водной системе, что значительно ограничивает ее применение, поэтому ее необходимо модизировать для повышения ее механической прочности и антидеструкционных свойств [21].

3.2.1 перекрестное соединение гиалуроновой кислоты

В настоящее времяПерекрестное соединение гиалуроновой кислотыОзначает межмолекулярную перекрестную реакцию между гиалуроновой кислотой и перекрестную реакцию агента с соответствующими функциональными группами или внутримолекулярную перекрестную реакцию с перекрестной связью агента в качестве катализатора для получения молекулярной структуры сетки с различной степенью перекрестной связи, что приводит к росту молекулярной цепи гиалуроновой кислоты, увеличению средней молекулярной массы, повышению вязкой эластичности, относительному ослаблению растворимости в воде, И повышение механической прочности [22-23]. Широко используемые методы перекрестной увязки включают перекрестную увязку гидразила, перекрестную увязку дисульфида, перекрестную увязку полиэтиленгликоля, перекрестную увязку альдегида и перекрестную увязку карбодимида.

(1) соединение гидразида: соединения гидразида могут использоваться в качестве связующих веществ для преобразования точечных гелей в хрупкие и механически твердые гели, и наиболее часто используемым связующим веществом является адипический дигидразид (адг), который используется для производства стабильных производных ха-адг гиалуроновой кислоты в присутствии большого количества дигидразида адипика. Сюй и др. [24] химически подготовили гелевые фильмы ха-адхИзменение гиалуроновой кислотыМолекулы, использующие адг в качестве связующего агента. Очевидно, что пленка была растворена в буфере, и растворимость была ниже, чем до перекрестного соединения, и стабильность была улучшена.

(2) Перекрестная увязка карбодимида: карбодимид (EDC) может вступать в реакцию с карбодимидомКарбоксиловая группа гиалуроновой кислотыВ кислотном растворе образуют N-acyl мочевины соединения, а затем добавляют с различными карбодимидами, образуя взаимосвязанные производные с хорошей стабильностью, высокой жесткостью, высокой биоплотностью и высокой устойчивостью фермента к разложению гиалуроновой кислоты [25]. Lai et al.[26] исследовали биохимическую совместимость геля EDC-crosslinked hyaluronic- кислота;в передней камере глаза мыши, и результаты показали, что по сравнению с глютаральдегидом-перекрестными мембранами эти гелевые мембраны в большей степени биохимически совместимы с глазом и имеют более высокую устойчивость к растяжению.

(3) перекрестная увязка сульфидов: быстрая перекрестная увязка дивинилсульфона (DVS) с гидроксиловой группой гиалуроновой кислоты при комнатной температуре привела к появлению гелей с различными свойствами. Степень перекрестной связи геля может быть изменена путем управленияКонцентрация гиалуроновой кислоты, молекулярная масса, значение HA/DVS и pH/ч.среды реакции. Ван янго и др. [27] получили гели DVS- hA/данные отсутствуют.путем перекрестной увязки DVS при комнатной температуре и использовали этанол в осадках для удаления остаточных DVS, и, наконец, сделали перекрестную гиалуроновую кислоту сухим порошком.

(4) фотоперекрестная связь: фотоперекрестная связь имеет преимущества быстрой реакции, хорошей воспроизводимости и нетоксичного растворителя, который очень подходит для подготовки гиалуроновой кислоты гидрогеля. В работе Luo Chunhong et al.[28] глицидыл метакрилата (GMA) использовался для химического изменения гиалуроновой кислоты, а затем перекрещивал ее для образования гидрогеля под воздействием радиации. Результаты показали, что за счет повышения степени замещения гиалуроновой кислоты гомс может быть увеличена взаимосвязанная плотность гидрогеля, что приводит к уменьшению размеров пор, улучшению механических свойств и замедлению темпов деградации геля. В ходе дальнейшего исследования Лу чуньонг построил самоармированный двойной гидрогель гиалуроновой кислоты с перекрестным соединением. Во-первых, микросферы гиалуроновой кислоты с различной плотностью перекрестной связи были подготовлены путем обратной полимеризации микроэмульсии (первичная перекрестная связь), а затем модифицированы с помощью глицидыл-метакрилата (GMA) для введения реактивных двойных связей, а затем молекулярная цепь гма-модифицированной гиалуроновой кислоты была использована в качестве базовой фазы, а модифицированные микросферы-в качестве усиливающей фазы, а затем перекрестная связь была выполнена дважды под ультрафиолетовым излучением, что привело к самоусилениюДвухозная гиалуроновая кислотаГидрогель с двойным перекрестным соединением. Этот вид гидрогеля повышает механическую прочность гиалуроновой кислоты и продлевает устойчивое время выделения белков [29].

2.2.2 неперекрестная гиалуроновая кислота

(1) эстерификация:Эстерификация гиалуроновой кислоты включает гидроксилИ карбоксиловая модификация, то есть гидроксиловая группа в структуре гиалуроновой кислоты проходит эстерификацию кислотами или ангидридами, либо карбоксиловая группа реагирует с спиртами, фенолами, эпоксидами или галогенированными углеводородами на образование эстерифицированных производных. Васкес и др. [30] пропитали гиалуронат натрия кислотой в смоле для обмена катионов, добавили гидроксид тетрабутиламония к нейтральности, заморозили гиалуроновую кислоту, растворяли ее в безводного диметилсульфоксида (дмсо) и добавили п-хлорметилстирол для получения эфирного соединения HA-VB. Это соединение может быть дополнительно переплетено под действием ультрафиолетового излучения.

(2) Трансплантация: вРеакция на пересадку гиалуроновой кислотыВключает в себя пересадку небольших молекул или полимеров на главную цепь гиалуроновой кислоты. Oldinski et al[31-32] подготовили биоматериал для ремонта костной ткани путем пересадки сополимеризации гиалуроновой кислоты из полиэтилена высокой плотности (HDPE). Паломбо и др. [33] подготовили тетрабутиламмониевую соль гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой (HA-TBA), а затем отреагировали на нее с помощью полиластической кислоты, активированной NHS (PLA-NHS), в диметилсульфоксиде для получения трансплантатного сополимера HA-PLA.

(3) гидрофобная модификация:Гиалуроновая кислота обладает высокой гидрофилией, часто существует в виде натриевой соли, и является нерастворимым в большинстве органических растворителей, поэтому трудно изменить или объединить его со многими гидрофобными веществами. Pravata et al.[34] модифицировали гиалуронат натрия с помощью сетиламмониевого бромида (CTA-Br) для получения гидрофобного CTA-HA, а затем переделали полий (молочная кислота) (коль-ола), который был хлорирован, в активированную полилаксидную кислоту (PLA-NHS) НСЗ в диметилсульфоксид. (затем кола-ола была привита на кта-га диметилсульфоксидом для получения разлагаемого производного кта-хаола, который может быть далее самостоятельно собран в водный раствор, чтобы сформировать гидрогель.

4 применение гиалуроновой кислоты

Известно, что гиалуроновая кислота широко используетсяВ косметикеОфтальмология и совместная хирургия благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам. Стоит отметить, что эффект гиалуроновой кислоты тесно связан с ее молекулярной массой, которая варьируется в зависимости от цели применения. Гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой обладает хорошим увлажняющим и смазочным эффектом и в основном используется в офтальмологии или совместной хирургии; Гиалуроновая кислота средней молекулярной массы обладает хорошим эффектом медленного высвобождения и часто используется в косметике и постхирургической антиадгезии; И небольшая молекулярная масса гиалуроновой кислоты обладает противоопухолевыми, иммуномодуляторными и ангиогенными эффектами [35].

4.1 применение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой (HMWHA)

4.1.1 лечение заболеваний суставов

Гиалуроновая кислота является основным компонентом суставного хряща и синовиальной жидкости. При остеоартрите, ревматоидном артрите и других инфекционных и неинфекционных артритах снижается концентрация и молекулярная масса гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости, происходит деградация и разрушение хрящей, что приводит к физиологической дисфункции суставов [36]. Поэтому при лечении заболеваний суставов гиалуроновая кислота может быть дополнена, чтобы восстановить функцию смазки синовиальной жидкости и способствовать восстановлению суставов, а также эффектГиалуроновая кислота с высокой молекулярной массойЛучше, чем гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой.

Согласно со [37], регулярные внутрисуставные инъекции составляют 1% экзогенныхГиалуроновая кислота с высокой молекулярной массойМожет не только увеличить содержание гиалуроновой кислоты во внутрисуставной полости, но и выступать в качестве синовиальной жидкости для защиты суставного хряща от износа и замедлить дегенерацию суставного хряща. Fu Lifeng [38] сравнила эффективность Synvisc (欣维可) и Hyalgan (海尔根) с относительной молекулярной массой 6 × 106-7 × 106 на кроликом остеоартрите колена, и результаты показали, что степень повреждения хрящей колена в Synvisc группе была ниже, чем в Hyalgan группе. Результаты показали, что степень повреждения хряща в коленном суставе синвистской группы была ниже, чем в гиалганской группе, защитный эффект синвизма был сильнее и лечебный эффект был лучше.

4.1.2 офтальмологическое применение

В настоящее времяРетикулярная структура гиалуроновой кислотыВарьируется в зависимости от молекулярной массы. По сравнению с гиалуроновой кислотой с низкой молекулярной массой гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой образует более полную ретикулярную структуру, поэтому ее вязкость выше, гидрофилистичность и смазка лучше, и она может стабилизировать слезоточивую пленку, предотвратить высыхание роговицы, уменьшить трение глазных тканей и смягчить синдром сухого глаза. Он может стабилизировать слезоточивую пленку, предотвратить сухость роговицы, уменьшить трение глазных тканей и облегчить сухость глаза. При комбинировании с фибронектином может способствовать соединению и расширению эпителиальных клеток роговицы и ускорению заживления роговичных ран [39].

Кроме того, гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой может предотвратить послеоперационное адгезию [40-41] и оказывает влияние на медленный выпуск лекарственных средств [42].

4.2 применение гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой

В настоящее времяГиалуроновая кислота и ее производныеКак система доставки препарата является горячей темой исследования, которая основана на Том, что гиалуроновая кислота может связывать к некоторым конкретным рецепторам на клеточной поверхности, поэтому ее использование в качестве носителя препарата может улучшить адресность лекарственных средств, и в то же время продлить срок действия препарата В случае необходимостиvivo, улучшить биодоступность и повысить терапевтическую эффективность. По сравнению с гиалуроновой кислотой с высокой молекулярной массой гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой обладает свойствами низкой вязкости, антиопухоли и активации иммунных клеток, поэтому она часто используется в качестве носителя лекарственных средств.

4.2.1 наночастицы гиалуроновой кислоты

Чхве и др. [43]Используется гиалуроновая кислотаДля производства наночастиц. После системного введения мышям, несущим опухоли, наночастицы гиалуроновой кислоты могут циркулировать в крови в течение 2 дней и выборочно накапливаться на месте опухоли. Кроме того, наночастицы гиалуроновой кислоты могут быть модифицированы с помощью гидрофотобности или превращены в новые сополимеры и производные трансплантатов для изменения размера частиц и пропускной способности лекарственных средств, а также для улучшения целеопределения. Показано в [44], что после системного введения гиалуроновых кислотных наночастиц они обычно сначала накапливаются в печени, но полиэтиленгликонированные гиалуроновые наночастицы могут эффективно уменьшить это явление, и в то же время время время их циркуляции в крови значительно увеличилось, а их эффект аккумуляции в опухоли в 1,6 раза превысил эффект немодифицированных гиалуроновых кислотных наночастиц.

4.2.2 гиалуроновая кислота модифицировала липидные носители

Липосом является широко используемым носителем в системе доставки лекарств, который имеет медленный выпуск, целевое назначение и биобезопасность. При соединении с гликоконджугатами, такими как гиалуроновая кислота, они могут достичь цели более эффективно, но прикрепленная гиалуроновая кислота должна быть низкой молекулярной массой гиалуроновой кислоты и ее- олигосахаридыПотому что гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой обладает высокой вязкостью, что влияет на реологические свойства препарата [45].

Ян сяоян [46] подготовил паклитаксельные нанолипидные носители (ПТХ-НЛК), а затем адсорбировал гиалуроновую кислоту с относительной молекулярной массой 300 000 и 1 000 000 000 на поверхности ПТХ-НЛК путем адсорбции зарядов для получения активных таргетированных гиалуроновых кислотно-модифицированных паклитаксельных нанолипидных носителей (ха-НЛК), соответственно. Результаты показали, что использование относительноГиалуроновая кислота с низкой молекулярной массойМожет создать более стабильный носитель. Фармакодинамические и фармакокинетические исследования В случае необходимостиvivo показали, что ха-НЛК обладает лучшим противоопухолевым действием в vivo, чем инъекция паклитакселя Taisu ®, и продлили время обращения препарата в vivo и уменьшили сердечную и почечную токсичность. В то же время общая адресная эффективность ха-НЛК в опухоли увеличилась примерно в 1,4 раза, и активная адресная работа с опухолью была очевидной. Чжан вэньцян [47] сначала подверг разложению макромолекулярную гиалуроновую кислоту и получил гиалуроновую кислоту с относительной молекулярной массой 150 000~200 000, а затем подготовил липосому гиалуроновую кислоту методом обратного испарения и исследовал ее пропитываемость, что послужило теоретической основой для использования гиалуроновой кислоты в косметических средствах с липосомой в качестве переносителя.

4.2.3 соединение гиалуроновой кислоты и наркотиков

Группа по карбоксилу, группа по аммиаку и группа по сокращению выбросовКонец гиалуроновой кислотыМожет быть запуганным и эстерифицирован и в сочетании с антиопухолевыми препаратами сформировать соединительный орган препарата, который может продлить срок хранения первого препарата в организме и повысить растворимость препарата в воде и адресность опухоли. XВ случае необходимостиDingtui [48] разработал новый тип антиканцерового препарата paclitaxel прекурсор системы, используя в качестве носителя гиалуроновую кислоту с низкой молекулярной массой. Лейцин, фенилаланин и валин были использованы в качестве линкровых ручек для связывания с молекулами препарата, а затем связаны с гиалуроновой кислотой с молекулярной массой 9800 да, что привело к значительному увеличению молекулярной массы исходного препарата, и, таким образом, была нарушена растворимость воды, и paclitaxel' возросла растворимость s, что дало хороший эффект, убивающий клетки, и значение ик50 было ниже, чем у исходного препарата. Галер и др. [49] использовали гиалуроническую кислотно-паклитаксельную связь в опухолевой модели мышей плоскоклеточного рака шейки (SCCHN), которая эффективно тормозила рост опухоли и повышала выживаемость мышей по сравнению с чистой инъекцией паклитакселя. Динь баоюэ и др. [50] использовали гиалуроновую кислоту (MW = 150 000) для модификации соединений доксорубицина (DOX) и полиамида-аминовых соединений для формирования системы доставки дендритического полимерного нанокарриера, что могло бы значительно увеличить внутриклеточную усвоение препарата по сравнению с раствором доксорубицина и в то же время способствовать проникновение доксорубицина в ядро целевых клеток, что могло бы еще больше повысить терапевтическую эффективность.

4.2.4 наногели гиалуроновой кислоты

Наногели, как правило, являются гидрогелевыми частицами, состоящими из химически или физически переплетающихся полимерных сетей, которые могут использоваться в качестве нового типа носителей наркотиков ввиду их высокой пропускной способности и стабильности. Дзийин динь [51] исследовал влияние молекулярной массы гиалуроновой кислоты на серфгидралированную гиалуроновую кислоту при подготовке серфгидралированной гиалуроновой кислоты-поли (виниловый спирт) многослойных гидрогелевых пленочных носителей. Результаты показали, что общее количество сульфидных групп и дисульфидных связей, прикрепленных к цепи гиалуроновой кислоты, уменьшилось с увеличением молекулярной массы, что может быть объяснено тем фактом, что более высокий молекулярный вес гиалуроновой кислоты и более длительная молекулярная цепь затрудняют формирование свободных сульфидных групп дисульфидных связей. Дюсеппе и др. [52] использовали читосан с сверхнизкой молекулярной массой для создания нового типа наногеля с гиалуроновой кислотой. Дюсеппе и др. [52] использовали читосан и гиалуроновую кислоту сверхнизкой молекулярной массы для создания нового типа наногеля. Когда читозаны и гиалуроновая кислота смешивались в соотношении 4:1 с молекулярной массой 5 кда и 64 кда, соответственно, был получен гель среднего размера 146 нм. Дальнейшие исследования показали, что коэффициент перегиба ДНК инкапсулированХитосан-гиалуроновая кислота гельМожет быть увеличен с 0,7% до 25% при тех же условиях.

4.2.5 микросферы гиалуроновой кислоты

Ли Дан и др. [53] подготовленыГиалуронат натрияМикросферы с помощью метода эмульсификации-перекрестной увязки, который снижает уровень высвобождения наркотиков, продлевает время высвобождения наркотиков и улучшает биодоступность через нерастворимый скелет микросфер. Liang Henglun et al.[54] пришли к выводу, что гиалуроновая кислота как единственный носитель препарата имеет следующие недостатки: гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой легко удерживается и метаболизируется печень, и трудно достичь целевых тканей; Гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой не имеет активной цели из-за потери цитотоксичности через рецептор. Поэтому Liang Henglun et al. [54] использовали гиалуронат натрия с низким молекулярным весом в сочетании с читосаном для подготовки своего рода гиалуронического кислотного соединения с микросферами (DTХ-hactnps) со средним размером частиц 228 нм, надеясь сохранить свойствами препарата гиалуроническая кислота в качестве активной мишени и преодолеть другие недостатки, А анализ МТТ показал, что гиалуроновая кислота в сочетании микросферах может снизить неселективную цитотоксичность и сохранить свойство активного целеопределения препарата через свойство активного целеопределения.

МТТ анализ показал, чтоМикросферы с гиалуроническими кислотамиМожет снизить неселективную цитотоксичность и поддерживать антиопухолевую активность препарата путем активного целеопределения. Аналогичным образом, чжоу панху и др. [55] показали, что гиалуроническая кислотно-читосанная микросфера может значительно замедлять активность индуцируемого синтаза оксида азота в остеоартритных хондроцитах В случае необходимостиvitro, избегая производства избыточного NO, тем самым препятствуя уничтожению сустального хряща и защищая хондроциты.

4.2.6 наноэмульсия гиалуроновой кислоты

Наноэмульсии являются хорошими носителями трансдермальных лекарственных средств в силу их небольшого размера частиц, высокой трансдермальной проницаемости и высокой способности переносить наркотики. Гао юанюан и др. [56] использовали гиалуроновую кислоту с молекулярной массой 10-110 к в качестве носителя и подготовили 10,11- метилендиоксикамптотецин (MD-CPT) инкапсулированный нанокарриер гиалуроновой кислоты (HA-GMS) методом микроэмульсии, который имел значительно более высокую трансдермальную эффективность и улучшил эффективность препарата по сравнению с этаноловым раствором MD-CPT. Конг и др. [57] подготовлены наноэмульсии O/W/S путем модификации гиалуроновой кислоты, в которой дихлорметан является нефтяной фазой, ха-гома является водной фазой, а твен -80 и спектра -20 используются в качестве пав. Нано-эмульсии были низкимиСодержание белка в кровиДисперсия, равномерное распределение и наименьший размер частиц составляет 39,7 нм, что является хорошим носителем липофильных препаратов.

4.2.7 другие виды применения

Чжан цзиньсян и др. [58] нашли этоГиалуроновая кислота малой молекулыДеградированные HMW- HA могут активировать основные иммунные клетки в печени, гнилые клетки, и способствовать секреции провоспалительных факторов, которые вызвали воспалительную реакцию, в то время как высокая молекулярная масса гиалуроновой кислоты не имеет этой функции. Гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой может также выступать в качестве эндогенной молекулы, сигнализирующей об опасности, для усиления гуморальной иммунной реакции на неактивированные антигены HAV, и поэтому может также использоваться в качестве иммунного адюванта [59].

5 рынок гиалуроновой кислоты

Что касается фармацевтической гиалуроновой кислоты, то с 2000 по 2010 год число людей, страдающих такими заболеваниями, как остеоартрит колена, увеличилось на 4 млн. человек, что привело к быстрому росту спроса на нееГиалуроновая кислота как вискоэластичная добавка- да. В канаде ортопедический рынок израсходован$13 миллионов только в 2012 году. В японии рынок гиалуроновой кислоты для лечения колен оценивается больше, чем$5 миллионов, и растет спрос на новые варианты лечения. В связи с ускорением старения населения мира и расширением исследований по использованию гиалуроновой кислоты в медицине использование гиалуроновой кислоты в качестве нестероидного противовоспалительного препарата и т.д., также будет способствовать расширению рынка гиалуроновой кислоты в медицине [60].

6. Выводы

С повышением уровня жизни,В области здравоохраненияСтановится все более важным для людей, и потенциал развития рынка гиалуроновой кислоты в китае растет. Китай имеет протяженную береговую линию и богатые морские ресурсы, однако ежегодно в процессе производства и переработки образуется большое количество отходов, что является не только пустой тратой ресурсов, но и огромным давлением на окружающую среду. Использование дешевых и легкодоступных морских ресурсов для извлечения гиалуроновой кислоты не только снижает себестоимость производства, но и уменьшает воздействие переработки отходов на окружающую среду, открывает путь для разработки продукции с высокой добавленной стоимостью.

Ссылка на сайт

[1] ын чжу о, парк китае, ки су ким и др   Доставка товаров и услуг Протеин, пептид и нуклеотидные терапии с использованием гиалуроника  - кислота;  - деривативы.  Журнал по теме Контролируемых выбросов,2010,141 :2-12.

[2] цуй Y, дуан Q, ли уH. Прогресс в исследованиях гиалуроновой кислоты. Научно-технический университет чанг чунь,2011,34 (3) : 101-106.

[3]Meng F. F.T,Tan C. C.Y,Liu F. F.J, и др. характеристики, подготовка И применение гиалуроновой кислоты. Отличные и специализированные химикаты, 2012,20(5) : 17-22.

[4] сон л, ван т ф. Текущие исследования гиалуроновой кислоты. Журнал шаньдунского политехнического университета,2012,26(2) : 15-18.

[5] Пан н м. Текущие исследования гиалуроновой кислоты. СИ чуань питание и ферментация,2003,1 (39) : 5-9.

[6]Liu H,Liu A J. Продукты saint in Косметика-гиалуроническая - кислота. Преподавание химии,2012,11 :72 — 75.

[7] до свидания - молодые люди - кан. Кан. B. извлечение воды Гиалуроновая кислота Расческа петуха И определение характеристик с использованием дробления полевого потока потока (фоонл) В сочетании с другими с  Многоугольная версия (multiangle)  1. Свет - рассредоточение. (MALS). Журнал Соединенные Штаты америки Прекращение службы Наука,2010,33 (22) : 3530- 3536.

[8] юар J,Xie  - я, ван.  - кью. В настоящее время  3. Оптимизация  Соединенные Штаты америки В настоящее время  Промышленное производство Условия эксплуатации  Соединенные Штаты америки  Комитет по наркотическим средствам  - гиалуранический  - кислота. Китайский журнал биохимической фармацевтики,2011,32(6) :472-475.

[9]Guo уT,Chen B,Jiang уR, et al.A new method Соединенные Штаты америкиpurificati on - гиалуронический - кислота; Из российской федерации 1. Говядина - жизненно важные органы - с телом. - в порядке.  - химические вещества, Четверг,25 (3) : 246-259.

[10] жозе В чем дело? - васкес, изабель Родригес амадо, Мария - игнасия, - монтемайор. - чондройтин Сульфат, гиалуроник - кислота; и * читин / "Читосан продакшн" Использование программного обеспечения Морская пехота 1. Отходы Источники: характеристики, Применение и экологически чистые процессы: обзор. Морские наркотики, 2013,11 :747 — 774.

[11]Qin Q A, чжоу (Китай) X X X XX X XX X X М, ли - J. - р. Исследование ферзиматического гидролиза гиалуроника Кислот в кислотах Первичное медико-санитарное обслуживание  1. Выписка Из российской федерации  - да. Кальмар. - в глаза. Наука и техника Технология пищевой промышленности,2009,30(1) : 214 — 216.

[12]Yao M Q,Chu - J.J,Chen X E. Исследование технологии добычи Гиалуроновая кислота из глаз кальмаров. Продовольственная наука и техника, 2009,34(3) : 241 — 244.

[13] амагай I, тасиро Y, огава H. совершенствование деятельности Постоянный представитель российской федерации Процедура извлечения для - гиалуронан Из российской федерации И рыбные запасы Мяч для глаз и В настоящее время Молекулярная характеристика. Наука о рыболовстве,2009,75 (3) : 805-810.

[14] мурадоа м а, монтемаора м и, кабо м л, и др. оптимизация Процесс экстракции и очистки гиалуроновой кислоты из Рыбы - глазное яблоко. - продукты питания и 1. Биопродукты Обработка,2012,90 (с3),491- 498.

[15] Лу джей - ф. Ii. Исследования По состоянию на В настоящее время Добыча, деградация И биоактивных из них - гиалуроническая болезнь - кислота; Из российской федерации  - да. Кальмар. - в глаза. - нинбо  Университет, Москва, Россия 2010 год.

[16] сунь зь, ван дж. Исследование по вопросам подготовки и физико-химических свойств гиалуроникислоты в слизистой оболочке лоаха. Фармацевтическая биотехнология,2001,8 (1) :42 — 44. [17] Никола волпи, Франческа маккари. Очистка и характеристика   - гиалуроническая болезнь    - кислота;    Из российской федерации     В настоящее время    1. Моллюск    2. Биклапан    Mytilus galloprovincialis. Биохимия,2003,85 :619 — 625.

[18] гиджи садасивам. Изоляция и характеристика гиалуроновой кислоты из печени морской Стингрей этобатус наринари. Международный журнал биологических макромолекул,2013,54:84 — 89.

[19]Nakano T,Ikawa N,Ozimek L. Извлечение гликосаминогликанов из яичной скорлупы цыпленка. Наука о птице,2001,80 :681 — 684.

[20] катерина - вулганова, Ева - ургеова. 1. Извлечение - гиалуронический - кислота; Из российской федерации Скорлупа в скорлупе  - мембраны. В настоящее время  Мнение по этому вопросу  in   Биотехнология, 2013,24(1) : S106.

[21]Wu L J,Luan T,Zhang F. Прогресс в области биомедицинской модификации и функционализации гиалуроновой кислоты. Исследования и разработки природных продуктов,2012,24:1690 — 1695,1679.

[22] сюй-джей, Ай-л, бай H Y,et al.Research прогресс гиалуроновой кислоты модифицированы. Вестник полимера,2011,2 :78 — 84.

[23] юар - J. - кью. 3. Изменение Функциональное обеспечение Соединенные Штаты америки - гиалуроническая болезнь  - кислота. Вуси: цзяньнаньский университет,2013.

[24]Xu X,Lu M Q, вы W X,et Al.Synthesis (синтез) и 3. Определение характеристик Соединенные Штаты америки Связующая гиалуроновая кислотная пленка компании ADH. "Гуандун кемикал", 2012,39(2) :47 — 48.

[25] ян х, сян у, ин г к и др. Химическая промышленность и технический прогресс,2006,25 (12) : 1410-1414.

[26]Lai - J. - Y. 10. Окуляр 2. Биосовместимость - карбодимида  Крест на кресте Соединение гидрогелей гиалуроновой кислоты для носителей клеточных листов. Журнал биоматериалов Science,2010,21:359 — 376.

[27]Wang Y G,Fu J G,Guo L - б. Исследование по вопросу о подготовке перекрестных исследований 3. Натрий Гиалуронат гель. Технологии и технологии Разработка новых стандартов Химическая промышленность,2011,40(9) : 8-9.

[28] Лу ч, чжао дж. Подготовка и свойства светопересекающих гиалуроникислот   - гидрогели.  - полимер (полимер)    Материалы по теме   Наука и техника    И инжиниринг,2011,27 (7) : 163-166.

[29] до свидания. Изготовление и свойства самоармированного гиалуронана гидрогеля  с   a    Двойная связь    - в сети. - джинан: Университет джинань,2013.

[30] васкес  C   П, иду, иду  Т, дулонг, США  V,et,  al.вариации  Из полиэлектролитной пленки жесткость путем фотоперекрестного соединения: новый способ управления клеточной адгезией. Лэнгмюир,2009,25 (6) : 3556 — 3563.

[31] ольдинский B. Р. - A. Синтез и оценка 3. Определение характеристик Гиалуронан-полиэтилен - кополимер для Биомедицинские исследования и разработки  Заявки на участие. - J.  Биомед (биомед) Mater Res, часть B: Appl Biomater,2010,94:441-446.

[32] ольдинский  B. Р.   A,et и  Al.Dynamic (англ.)   С механическим приводом  3. Анализ   и B. биоинерализация  Соединенные Штаты америки  Гиалурон-полиэстер-гилен   - сополимеры   для Потенциальное использование при лечении дефектов остеохондрала. Acta Biomater,2010, 7:1184-1191.

[33] палумбо F  - с, питарреси - джи, мандраккия D,et и Al.New (новый) Трансплантационные сополимеры гиалуроновой кислоты и полиластической кислоты: синтез и характеристика. Карбогид полим,2006,66(3) : 379-385.

[34]Pravata L,Braud C,Boustta M,et al.New амфифильная молочная кислота олигомер-гиалуронан - синтез  и  Физико-химические характеристики. Биоакромолекулы,2007,9(1) : 340 — 348.

[35] джинсы Y   S, Пан (Pan) Y   M,Xu - джей. - привет. В. научные исследования По состоянию на В настоящее время 3. Функция и 3. Применение Соединенные Штаты америки - гиалуроническая болезнь - кислота; с Разные молекулярные веса. Китайский журнал диализа и искусственных органов,2010,21 (4) : 22 — 25.

[36] линг п X, он, Y  L, чжан, Вопросы и ответы Последствия изменения климата Гиалуроновая кислота при лечении остеоартрита. Продукты питания и лекарственные средства,2010,21 (4) : 22-25.

[37] цзи X м. Инъекция гиалуроната натрия для восстановления суставного хряща при травматическом артрите колен: экспериментальное исследование. Шицзязхуанг: хэбэйский медицинский университет,2011.

[38] фу л ф. Наблюдайте и анализируйте эффективность лечения кроликов Остеоартрит колена с различным молекулярным весом гиалуроновой кислоты. Zhejiang Медицинское обслуживание населенияJournal,2008,30(4) : 340-341.

[39] линг п X, чжан В случае необходимости  М, ли - кью. В настоящее время Ii. Прогресс Применения конвенции  И исследования гиалуроника - кислота; in  В настоящее время Офтальмология (офтальмология) - наркотики. - нет. Китайские средства правовой защиты и клиники,2004,4(9) : 697-699.

[40]Hu H Z,Sun J G,Pu G M,et al.The клиническое воздействие гиалуроновой кислоты в профилактике брюшной полости Полость грудной клетки И операции на тазе В послеоперационный период - сцепление. Китай (Китай) В настоящее время Доктор,2013,10

(51) : 147-149.

[41] Лу D. Д.  - б. Охрана окружающей среды < < флексор > > - сухожилие. Из российской федерации  - без обязательств.  По запросу:  Гиалуронат натрия Товары для дома с  В отличие от других  10. Молекулярная структура - вес. - да. Китайский журнал современной прикладной фармации,2002,19(4) : 334-336.

[42] ли кью. Исследование механизма действия гиалуроната натрия в качестве медиаотделения   Соединенные Штаты америки   Офтальмология (офтальмология)   - наркотики. - нет. - джинан: Шаньдунский университет,2006 год.

[43] чхве кей, чун ч, мин к ч и др Кислотные наночастицы для активного целеопределения опухолей. Биоматериалы,2010, 31 (1) : 106-114.

[44] брюки Young  Чхве, гён Хён-сан! Мин, хон ё л юн и др - эл. - привет.

1. Пегиляция  Соединенные Штаты америки  - гиалуроническая болезнь  - кислота;   Статьи о наночастицах  Улучшается состояние здоровья  Целеустремлённость опухоли in vivo. Биоматериалы,2011,32:1880-1889.

[45] Лу кью, цянь Ч, ван F  - с. Научно-исследовательский прогресс Гиалуронан в терапии злокачественных опухолей. Китайский журнал биохимической фармацевтики,2008,29(5) : 359-361.

[46] янь X - Y. В настоящее время Ii. Исследования По состоянию на - гиалуроническая болезнь - кислота;  - с покрытием Паклитаксел заряжен    Структура наноструктуры    - липид.     - транспортеры. - джинан:  Шаньдунский университет,2012 год.

[47] чжан у - кью. Исследования по теме: По состоянию на Подготовка к конференции Липосом, содержащий лмва и - кожные покровы in  - пробирка. Гуанчжоу: юг  Китайский технологический университет,2010 год.

[48]Xin D C. Исследование по самосборочной системе доставки гиалуроновой кислоты 一 Paclitaxel. Чанша: хунаньский университет,2010.

[49]Galer C E,Sano D,Ghosh S C,et al.Hyaluronic acid-paclitaxel Сродни ингибиты Рост на душу населения Объединенных наций по правам человека - да ладно. 1. Ячейка Карциномы (carcinomas) По головке головы и В области шеи С помощью гиалуронического кислотного механизма. Пероральный Oncol,2011,47 (11) : 1039-1047.

[50] динь б Y,Lv 1. Z L, чжу, В (1) F,et и - аль.гиалуроническая Кислотности с изменениями Доксорубицин памам наночастицы для преодоления рака мультипрепаратами - сопротивление. - нет. Китайский фармацевтический журнал,2013,48 (22) : 1933 — 1937.

[51] дин джей Y. Тиолатированная гиалуроновая кислота/поливиниловый спирт гидрогелевый многослойный  - на мембране   На борту судна   для   Содержание белка в крови    - наркотики;   для   Устная администрация. Шанхай: фуданский университет,2010.

[52] дюсепп - н, тебризиан M. факторы, влияющие на Влияние на окружающую среду В настоящее время Эффективность перегиба сверхнизкой Молекулярный вес Читосан/гиалуроник Кислотные наночастицы. Биоматериалы,2009,30(13) : 2625-2631.

[53]Li D, чу Y. Технология подготовки гиалуронатных микросфер натрия. Аптека китая,2014,25 (1) : 51-53.

[54] лян х л, ли дж., тонг дж., и др. целевое действие гиалуроновой кислоты В сочетании с другими - читосан? Статьи о наночастицах По состоянию на Немалые по размеру 1. Ячейка Лёгкое (лёгкое) - Рак. Рак. Журнал организации объединенных наций В медицинских учреждениях В целях реабилитации - ткань; Инженерно-технические работы - исследования, 2011,15 (21) : 3847 — 3850.

[55] чжоу п х, ма B. L,Qiu B,et Al.Effects (аль.эффекты) Соединенные Штаты америки - гиалуроническая болезнь - кислота; И читосан тоже 3. Микросферы По состоянию на 1. Промышленность 1 - оксид углерода  Синхронизация функций Деятельность организации объединенных наций И выражения мнений in   - остеоартрит  - хондроциты. Medical   Журнал по теме  Из вуханского университета,2013,34(5) : 682-690.

[56]Gao Y Y,Kong - м, чэньX J,et al.The research about the roal - гиалуронический- кислота;nano micro-emulsiПо состоянию наloading mt -CPT transdermal drug delivery in the study of scar ткань. Прогресс биохимии и биофизики,2014,41 (2) : 202 — 208.

[57] Гонконг M,Chen  X   G, в парк H  - джей. - привет. Дизайн и аксессуары и По итогам расследования На основе наноэмульсифицированных носителей По состоянию на Амфифилевая модификация Гиалуроновая кислота. Карбогидр полим,2011,83 (2) :462-469.

[58] чжан J  X, юань, юань  H, xao H,et и al.Low 10. Молекулярная структура Гиалуронический вес acid   2. Фрагменты:  Активировать устройство  - капффер!  2. Камеры  До конца года Сигнальный сигнал платного рецептора 4. Наука Китай,2008,38 (11) : 1041-1047.

[59] шу X  М, ху  N. П. Z,Lan, США - Y. Исследования по теме: on  Низкий уровень дохода 10. Молекулярная структура Гиалуронический вес acid  Повышение эффективности системы С чувством юмора Иммунитет от болезней Ответ на вопрос По желанию пользователя По направлению HAV  - антиген. Китайский язык (english)   Журнал по теме   of    С помощью сотовой связи  и   Молекулярная иммунология,2008,24(2) : 183 — 185.

[60]Long Liu,Yanfeng Liu,Jianghua Li,et al.Microbial production of hyaluronic  Кислота: ток Состояние, проблемы и Перспективы на будущее. Фабрики микробных клеток,2011,10 :99.