Исследование гиалуроновой кислоты и ее производных

Hyaluronic- кислота;(HA), also known as - жизненно важные органыacid, is A/данные отсутствуют.kind Соединенные Штаты америкиlinear macro10. Молекулярная структураacidic mucopolysaccharide widely distributed В случае необходимостиhuman body иanimal body.In 1934, Professor Meyer Соединенные Штаты америкиColumbia University isolated Гиалуроновая кислотаВ настоящее времяvitreous body Соединенные Штаты америкиcow' глаз, а затем кенделл и др. извлекли гиалуроновую кислоту из брота ферментации в 1937 году. После многих лет исследований люди имеют четкое представление о структуре, свойствах и функциях гиалуроновой кислоты, и она применяется во многих областях, таких как красота, продукты здравоохранения, клинические и фармацевтические продукты.

1 распространение гиалуроновой кислоты

- гиалуроническая болезнь- кислота;is widely distributed В случае необходимостиnature, В случае необходимостиВ настоящее времяbody, more than 50% - гиалуронический- кислота;exists В случае необходимостиВ настоящее времяskin, lungs иintestines. In addition, it is also found in В настоящее времяinterstitial tissues such as synovial fluid, cartilage, umbilical cord иblood vessel wall. In early studies, В настоящее времяmain source Соединенные Штаты америки- гиалуроническая болезнь- кислота;was В настоящее времяumbilical cord. В настоящее время- гиалуроническая болезнь- кислота;can be extracted Из российской федерацииanimal tissues, such as В настоящее времяcorns Соединенные Штаты америкиchickens, the vitreous humor Постоянный представитель российской федерацииeye, brain cartilage, joint fluids, or fermented По запросу:bacteria, such as Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, etc. [1]. В настоящее времяfermentatiПо состоянию наmethod - гиалуронический- кислота;productiПо состоянию наis gradually replacing the tissue extractiПо состоянию наmethod because Соединенные Штаты америкиits Низкий уровень доходаcost, abundant raw materials, easy to produce По состоянию наa large scale, иhigh 10. Молекулярная структураquality Соединенные Штаты америкиthe - гиалуроническая болезнь- кислота;obtained.

In recent years, the latest research По состоянию на- гиалуроническая болезнь- кислота;at home иabroad has focused По состоянию наthe optimisatiПо состоянию наСоединенные Штаты америкиthe fermentatiПо состоянию наprocess as well as the derivatisation иdegradation Соединенные Штаты америкиhyaluronic acid. However, the fermentation technology in China is not mature, so tissue extraction still has an irreplaceable role. At the same time, people are also trying to find hyaluronic - кислота;Из российской федерацииother organisms. China'. Морские ресурсы велики по количеству, дешевы и легко добываются, а рыбные глаза являются отходами процесса развития рыболовства, если их выбрасывать, не только отходами ресурсов, но и легко образующими эвтрофикацию водного объекта, что ставит под угрозу экологическую среду. Однако извлечение гиалуроновой кислоты из глаз рыб в качестве сырья может не только обеспечить эффект утилизации отходов и комплексного развития, но и снизить затраты и удовлетворить экономический спрос.

2 структура и свойства гиалуроновой кислоты

2.1 структура гиалуроновой кислоты

- гиалуроническая болезнь- кислота;is the only non-sulfur mucopolysaccharide known so far, it is a linear straight chain polysaccharide polymer formed by repeating arrangement Соединенные Штаты америкиdisaccharide units, D-glucuronic - кислота;иN-acetylglucosamine are connected by β-1,3 glycosidic bond in each disaccharide unit, иthe disaccharide units are connected by β-1,4 glycosidic bond. The molecule consists Соединенные Штаты америкиtwo monosaccharides in a 1:1 molar ratio [2]. The structure - гиалуроническийacid Из российской федерацииВ отличие от другихorganisational sources is the same, but the length of the sugar chain иthe 10. Молекулярная структураmass are different, the relative molecular mass is generally 105-107, иthe number of disaccharide units is 300-1,100 pairs [3].

2.2 свойства гиалуроновой кислоты

- гиалуроническая болезньacid is generally a white amorphous solid, colourless иodourless, сstrong hygroscopicity, very soluble in water, insoluble in organic solvents. Hyaluronic acid forms a rigid spiral column of 200nm in space, and the inner side of the column is strongly hydrophilic due to hydroxyl groups; at the same time, due to the continuous directional arrangement of hydroxyl groups, it forms a highly hydrophobic region on the molecular chain of hyaluronic acid[4]. At the same time, due to the continuous orientation of the hydroxyl groups, highly hydrophobic regions are formed in the molecular chain of hyaluronic acid [4]. Hyaluronic acid has a very strong water-absorbing capacity, good osmotic pressure and viscoelasticity in aqueous solution, and its affinity дляadsorbed water is about 1,000 times its own mass, so it is recognised as a natural moisturising factor [5-6].

3 подготовка гиалуроновой кислоты

Hyaluronic acid can be prepared by tissue extraction or fermentation. Fermentation is not limited by the source of hyaluronic acid, has high yield and low cost, and is easy to form large-scale Промышленное производствоwithout the risk of contamination by pathogenic viruses of animal origin, so it has gradually become a hot research topic. However, the fermentation method is limited by high equipment requirements, high investment in the early stage, large volume of fermentation broth and large amount of bacteria and their metabolites, and so on, and the processing volume and complexity of hyaluronic acid isolation are higher than that of the tissue extraction method.

3.1 извлечение тканей

3.1.1 наземное сырье

The most commonly used raw material дляtissue extraction is chicken crowns, which is usually crushed directly and then treated сacetone or ethanol, and then extracted сsterile water directly or heated.Dong - молодые людиKang[7] cut frozen chicken crowns into pieces and repeated acetone precipitation several times, and after drying, they obtained 80g of chicken crowns dried powder, and 500mg of hyaluronic acid was extracted, сa final yield of 0.6%. Wang Jian et al[8] used domestic crude trypsin enzyme to 1. Выпискаchicken crowns after grinding, and filtered with 120 mesh filter cloth and diatomaceous earth at 60 ℃, meanwhile, the Последствия изменения климатаsecondary enzyme digestion on the purity and molecular mass of hyaluronic acid was also investigated, and the final yield of hyaluronic acid Из российской федерацииchicken crowns was 0.4%~0.6%.

The vitreous body of the eye is another major source of hyaluronic acid, and in the early stage, the eyeballs of terrestrial organisms such as cows and sheep were mainly used as the main raw material. Guo Yutao et al[9] used the vitreous body of 1. Говядинаeyes as raw material, peeled off the outer skin, removed the lens, and obtained the vitreous body fluid. After a series of separation and purification process, the final hyaluronic acid recovery rate of 79.5%.

3.1.2 морские биологические ресурсы

Гиалуроновая кислота, извлеченная из наземных организмов, часто содержит некоторые патогенные бактерии, что создает проблемы безопасности продуктов. Поэтому в настоящее время в качестве сырья для исследований используются относительно безопасные водные организмы, из которых наиболее широко используется рыбный глаз. Рыбный глаз является отходным продуктом в процессе развития рыболовства, поскольку он является избыточным, дешевым и легким для получения, а если его выбрасывать, то он является не только пустой тратой ресурсов, но и подвержен эвтрофикации водоема, что наносит ущерб окружающей среде. Таким образом, извлечение гиалуроновой кислоты из глаз рыб в качестве сырья может не только обеспечить эффект утилизации отходов и комплексного развития, но и снизить затраты на извлечение гиалуроновой кислоты [10]. Цинь циан'an et al. [11] thawed the - да. Кальмар.eye and stripped out the vitreous body, put it into acetone degreasing для24h, dried, crushed, and then extracted with 0.2mol /L 3. Натрийchloride solution. After neutral protease digestion, the final hyaluronic acid yield reached 85.7% and the protein removal rate reached 91.1%.

Yao Meiqin et al.[12] investigated the effect of protein removal by Sevage method, isoelectric point precipitation (IEP) and trichloroacetic acid (TCA) after obtaining the crude extract of hyaluronic acid Из российской федерацииsquid eyes, and the protein content of IEP method contained the least amount of protein, and the protein content of the final product was 3.06%, with the total yield of hyaluronic acid of 2.96%. Amagai et al.[13] obtained high purity hyaluronic acid by repeated CPC. C.precipitation-dissolution and alcohol precipitation with 95% ethanol solution containing 10% potassium acetate.Muradoa et al.[14] obtained hyaluronic acid with molecular mass of 2,000 kDa and purity of 99.4% by Использование программного обеспеченияultrafiltration and dialysis of the hyaluronic acid extract Из российской федерацииswordfish. Lu Jiafang [15] used DEAE-Sephadex A-25 column chromatography to purify hyaluronic acid Из российской федерацииsquid eyes, and eluted with distilled water and 0.95mol/L NaCl solution step by step to obtain two hyaluronic acid fractions, which accounted для5.22% and 82.37% of the sample volume, respectively.

Besides И рыбные запасыeyes, other aquatic organisms are also rich in hyaluronic acid. Sun Zhihua et al.[16] studied the extraction of hyaluronic acid from the mucus of loach, and the results showed that the extract contained hexanedioic acid and aminocaproic acid, and the infrared spectroscopy 3. Анализshowed that the extract was in complete agreement with the scanning pattern of hyaluronic acid standard. Nicola et al[17] obtained hyaluronic acid дляthe first time from the 1. Моллюск2. Биклапанpurple mussel, and the purity of hyaluronic acid reached 97% after degreasing, enzyme digestion and anion-exchange resin, etc. Giji[18] extracted hyaluronic acid with a molecular mass of 1,365 kDa from the liver of stingray, and the analytical results showed that it was of high purity and good antioxidant activity. In recent years, with the increasing market demand for hyaluronic acid, the production of hyaluronic acid from aquatic organisms has gradually become an important issue in the rational development of Морская пехотаresources.

In addition to cockles, fish eyes and loaches, hyaluronic acid has also been extracted from pig skin, forest frog skin and egg shell membrane [19-20].

3.2 подготовка модифицированной гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота, получаемая путем экстракции тканей и микробной ферментации, имеет недостатки слабой стабильности, чувствительности к гиалуронидазе и свободных радикалов, легкой деградации, короткого времени удержания в организме, а также отсутствия механической прочности в водной системе, что значительно ограничивает ее применение, поэтому ее необходимо модизировать для повышения ее механической прочности и антидеструкционных свойств [21].

3.2.1 перекрестное соединение гиалуроновой кислоты

The cross-linking of hyaluronic acid refers to the intermolecular cross-linking reaction between hyaluronic acid and cross-linking agent with relevant functional groups, or the intramolecular cross-linking reaction with cross-linking agent as catalyst, to obtain the molecular mesh structure with different cross-linking degree, which results in the Рост на душу населенияof molecular chain of hyaluronic acid, the increase of average molecular mass, the enhancement of viscous-elasticity, the relative weakening of water solubility, and the enhancement of С механическим приводомstrength [22-23]. Commonly used cross-linking methods include hydrazide cross-linking, disulfide cross-linking, polyethylene glycol cross-linking, aldehyde cross-linking and carbodiimide cross-linking.

( 1) Hydrazide cross-linking: Hydrazide compounds can be used as cross-linking agents to modify flowable gels into brittle and mechanically hard gels, and the most commonly used cross-linking agent is adipic dihydrazide (ADH), which is used to produce stable HA-ADH/ч.derivatives of hyaluronic acid in the presence of a large amount of adipic dihydrazide. Xu et al. [24] prepared HA-ADH gel films by chemically modifying hyaluronic acid molecules using ADH as a cross-linking agent. The crosslinked film was obviously dissolved in the buffer, and the solubility was lower than that before crosslinking, and the stability was improved.

(2) Carbodiimide cross-linking: Carbodiimide (EDC) can react with the carboxyl group of hyaluronic acid in acidic solution to form N-acyl urea compounds, and then add with different carbodiimides to form cross-linking derivatives with good stability, high rigidity, high biodensity, and high hyaluronic acid enzyme degradation resistance [25]. Lai et al.[26] investigated the 2. Биосовместимостьof EDC-crosslinked hyaluronic acid gel in the anterior chamber of the mouse eye, and the results showed that compared with glutaraldehyde-crosslinked membranes, these gel membranes were more biocompatible with the eye and had a higher tensile resistance.

(3) Sulfone cross-linking: The rapid cross-linking of divinyl sulfone (DVS) with the hydroxyl group of hyaluronic acid at room temperature resulted in gels with different properties. The cross-linking degree of the gel can be changed by controlling the concentration of hyaluronic acid, molecular mass, HA/DVS value and pH of the reaction medium. Wang Yanguo et al[27] obtained DVS-HA gels by cross-linking DVS at room temperature, and used ethanol precipitation to remove the residual DVS, and finally made cross-linked hyaluronic acid dry powder.

(4) Photocrosslinking: Photocrosslinking has the advantages of fast reaction, good reproducibility and non-toxic solvent, which is very suitable for the preparation of hyaluronic acid hydrogel. Luo Chunhong et al.[28] used glycidyl methacrylate (GMA) to chemically modify hyaluronic acid, and then crosslinked it to form hydrogel under radiation. The results showed that by increasing the degree of GMA substitution of hyaluronic acid, the cross-linking density of hydrogel could be increased, which led to smaller pore sizes, improved mechanical properties, and slower degradation rate of the gel. In the further study, Luo Chunhong constructed a self-reinforced double cross-linked hyaluronic acid hydrogel. Firstly, hyaluronic acid 3. Микросферыwith different cross-linking densities were prepared by reversed-phase microemulsion polymerisation (Первичное медико-санитарное обслуживаниеcross-linking), and then modified with glycidyl methacrylate (GMA) to introduce reactive double bonds, and then the GMA-modified hyaluronic acid molecular chain was used as the base phase and the modified microspheres as the reinforcing phase, and then cross-linking was performed twice under ultraviolet radiation, resulting in a self-reinforced double-cross-linking hyaluronic acid hydrogel with double-cross-linking structure. This kind of hydrogel Улучшается состояние здоровьяthe mechanical strength of hyaluronic acid and prolongs the sustained release time of proteins[29] .

2.2.2 неперекрестная гиалуроновая кислота

( 1) Esterification: Esterification of hyaluronic acid includes hydroxyl and carboxyl modification, i.e., the hydroxyl group in the structure of hyaluronic acid undergoes esterification with Кислот в кислотахor anhydrides, or the carboxyl group reacts with alcohols, phenols, epoxides, or halogenated hydrocarbons to form esterified - деривативы. Vazquez et al[30] permeated Гиалуронат натрияinto acid in a cation exchange resin, added tetrabutylammonium hydr- оксид углеродаto neutrality, freeze-dried the hyaluronic acid, dissolved it in anhydrous dimethylsulfoxide (DMSO), and added p-chloromethylstyrene to obtain the ester compound HA-VB. This compound can be further cross-linked under the action of ultraviolet light.

(2) Graft modification: The grafting reaction of hyaluronic acid involves the grafting of small molecules or polymers onto the main chain of hyaluronic acid. Oldinski et al[31-32] prepared a biomaterial for bone tissue repair by graft copolymerisation of hyaluronic acid with high density polyethylene (HDPE). Palumbo et al. [33] prepared low molecular mass tetrabutylammonium salt of hyaluronic acid (HA-TBA), and then reacted it with NHS-activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide to obtain the graft - кополимерHA-PLA.

(3) Hydrophobic modification: Hyaluronic acid is highly hydrophilic, often exists in the form of sodium salt, and is insoluble in most organic solvents, so it is difficult to modify or combine it with many hydrophobic substances.Pravata et al.[34] modified sodium hyaluronate with cetylammonium bromide (CTA-Br) to obtain hydrophobic CTA-HA, and then grafted poly(lactic acid) (COL-OLA), which was chloride terminated, to NHS activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide. (Then COL-OLA was grafted onto CTA-HA in dimethylsulfoxide to obtain the degradable derivative CTA-HAOLA, which can be further self-assembled in aqueous solution to form a hydrogel.

4 применение гиалуроновой кислоты

It is well known that hyaluronic acid has been widely used in cosmetics, ophthalmology and joint surgery due to its unique physicochemical properties. It is worth noting that the effect of hyaluronic acid is closely related to its molecular mass, which varies according to the purpose of use. High molecular mass hyaluronic acid has a good moisturising and lubricating effect and is mostly used in Офтальмология (офтальмология)or joint surgery; medium molecular mass hyaluronic acid has a good slow-release effect and is often used in cosmetics and post-surgical anti-adhesion; and small molecular mass hyaluronic acid has anti-tumour, immunomodulatory, and angiogenesis-promoting effects [35].

4.1 применение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой (HMWHA)

4.1.1 лечение заболеваний суставов

Hyaluronic acid is the main component of articular cartilage and synovial fluid. In osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and other infectious and non-infectious arthritis, the concentration and molecular mass of hyaluronic acid in the synovial fluid are reduced, and the cartilage is degraded and destroyed, which leads to physiological dys3. Функцияof the joints [36]. Therefore, in the treatment of joint diseases, hyaluronic acid can be supplemented to restore the lubrication function of synovial fluid and promote joint repair, and the effect of high molecular mass hyaluronic acid is better than that ofГиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой.

According to Ji[37] , regular intra-articular injections of 1% exogenous high molecular mass hyaluronic acid can not only increase the content of hyaluronic acid in the intra-articular cavity, but also act as a synovial fluid to protect articular cartilage from wear and tear and slow down the degeneration of articular cartilage. Fu Lifeng [38] compared the efficacy of Synvisc (欣维可) and Hyalgan (海尔根) with relative molecular mass of 6 × 106-7 × 106 on rabbit knee osteoarthritis, and the results showed that the degree of damage to the knee cartilage in the Synvisc group was lower than that in the Hyalgan group. The results showed that the degree of cartilage damage in the knee joint of the Synvisc group was lower than that of the Hyalgan group, and the protective effect of Synvisc was stronger and the therapeutic effect was better.

4.1.2 офтальмологическое применение

The reticular structure of hyaluronic acid varies according to its molecular mass. Compared with hyaluronic acid of low molecular mass, hyaluronic acid of high molecular mass forms a more complete reticular structure, so its viscoelasticity is higher, hydrophilicity and lubrication are better, and it can stabilise the tear film, prevent the cornea from drying out, reduce the friction of ocular tissues, and alleviate the dry eye syndrome. It can stabilise the tear film, prevent corneal dryness, reduce the friction of ocular tissues and alleviate dry eye. When it is combined with fibronectin, it can promote the connection and extension of corneal epithelial 2. Камерыand accelerate the healing of corneal wounds [39].

Кроме того, гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой может предотвратить послеоперационное адгезию [40-41] и оказывает влияние на медленный выпуск лекарственных средств [42].

4.2 применение гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой

Currently, hyaluronic acid and its derivatives as a drug delivery system is a hot research topic, which is based on the fact that hyaluronic acid can bind to some specific receptors on the 1. Ячейкаsurface, so its use as a drug carrier can improve the targeting of drugs, and at the same time prolong the duration of action of the drug in vivo, improve bioavailability, and Повышение эффективности системыthe therapeutic efficacy. Compared with high molecular mass hyaluronic acid, low molecular mass hyaluronic acid has the properties of low viscosity, anti-tumour and activation of Иммунитет от болезнейcells, so it is often used as a drug carrier.

4.2.1 наночастицы гиалуроновой кислоты

Choi et al [43] used hyaluronic acid to produce nanoparticles. After systemic administration to mice carrying tumours, the hyaluronic acid Статьи о наночастицахcould circulate in the blood for 2 days and selectively accumulate at the tumour site. In addition, hyaluronic acid Статьи о наночастицахcan be modified with hydrophobicity, or made into novel - сополимерыand graft derivatives to change the particle size and drug loading capacity and improve the targeting ability. It was shown in [44] that after systemic administration of hyaluronic acid nanoparticles, they usually accumulate in the liver first, but polyethylene glycolated hyaluronic acid nanoparticles can effectively reduce this phenomenon, and at the same time, their circulation time in the blood was significantly increased, and their accumulation effect in the tumour site was 1.6 times more than that of the unmodified hyaluronic acid nanoparticles.

4.2.2 гиалуроновая кислота модифицировала липидные носители

Liposome is a widely used carrier in drug delivery system, which has slow release, targeting and biocompatibility. If attached with glycoconjugates such as hyaluronic acid, they can reach the target more effectively, but the attached hyaluronic acid must be low molecular mass hyaluronic acid and its oligosaccharides, because high molecular mass hyaluronic acid has high viscosity, which affects the rheological properties of the drug [45].

Ян сяоян [46] подготовил паклитаксельные нанолипидные носители (ПТХ-НЛК), а затем адсорбировал гиалуроновую кислоту с относительной молекулярной массой 300 000 и 1 000 000 000 на поверхности ПТХ-НЛК путем адсорбции зарядов для получения активных таргетированных гиалуроновых кислотно-модифицированных паклитаксельных нанолипидных носителей (ха-НЛК), соответственно. Результаты показали, что использование относительно low molecular mass hyaluronic acidМожет создать более стабильный носитель. Фармакодинамические и фармакокинетические исследования in vivo показали, что ха-НЛК обладает лучшим противоопухолевым действием в vivo, чем инъекция паклитакселя Taisu ®, и продлили время обращения препарата в vivo и уменьшили сердечную и почечную токсичность. В то же время общая адресная эффективность ха-НЛК в опухоли увеличилась примерно в 1,4 раза, и активная адресная работа с опухолью была очевидной. Чжан вэньцян [47] сначала подверг разложению макромолекулярную гиалуроновую кислоту и получил гиалуроновую кислоту с относительной молекулярной массой 150 000~200 000, а затем подготовил липосому гиалуроновую кислоту методом обратного испарения и исследовал ее пропитываемость, что послужило теоретической основой для использования гиалуроновой кислоты в косметических средствах с липосомой в качестве переносителя.

4.2.3 соединение гиалуроновой кислоты и наркотиков

The carboxyl group, ammonia group and reducing end of hyaluronic acid can be amidated and esterified and В сочетании с другимиwith antitumor drugs to form a drug coupling body, which can prolong the retention time of the former drug in the body and enhance the water solubility of the drug and the targeting of the tumour. Xin Dingtui [48] designed a new type of anticancer drug paclitaxel precursor system using low molecular mass hyaluronic acid as the carrier. Leucine, phenylalanine and valine were used as linker arms to bind with the drug molecules, and then linked with hyaluronic acid with a molecular mass of 9,800 Da, which resulted in a large increase in the molecular mass of the original drug, and thus the water solubility was affected, and paclitaxel' возросла растворимость s, что дало хороший эффект, убивающий клетки, и значение ик50 было ниже, чем у исходного препарата. Галер и др. [49] использовали гиалуроническую кислотно-паклитаксельную связь в опухолевой модели мышей плоскоклеточного рака шейки (SCCHN), которая эффективно тормозила рост опухоли и повышала выживаемость мышей по сравнению с чистой инъекцией паклитакселя. Динь баоюэ и др. [50] использовали гиалуроновую кислоту (MW = 150 000) для модификации соединений доксорубицина (DOX) и полиамида-аминовых соединений для формирования системы доставки дендритического полимерного нанокарриера, что могло бы значительно увеличить внутриклеточную усвоение препарата по сравнению с раствором доксорубицина и в то же время способствовать проникновение доксорубицина в ядро целевых клеток, что могло бы еще больше повысить терапевтическую эффективность.

4.2.4 наногели гиалуроновой кислоты

Nanogels are usually hydrogel particles composed of chemically or physically crosslinked polymer networks, which can be used as a new type of drug carriers due to their high loading capacity and stability. Jieying Ding [51] investigated the effect of the molecular mass of hyaluronic acid on the sulfhydrylated hyaluronic acid in the preparation of sulfhydrylated hyaluronic acid-poly(vinyl alcohol) multilayered hydrogel film carriers. The results showed that the total sulfhydryl groups and disulfide bonds attached to the hyaluronic acid chain decreased with the increase of molecular mass, which could be attributed to the fact that the higher Молекулярный весof hyaluronic acid and the longer molecular chain made it more difficult for the free sulfhydryl groups to form disulfide bonds.Duceppe et al.[52] used - читосан?with ultra-low molecular mass to make a new type of nanogel with hyaluronic acid. Duceppe et al. [52] used ultra-low molecular mass chitosan and hyaluronic acid to make a new type of nanogel. When chitosan and hyaluronic acid were mixed in a 4:1 ratio with a molecular mass of 5 kDa and 64 kDa respectively, a gel with an average size of 146 nm was obtained. Further studies showed that the transfection rate of DNA-encapsulated chitosan-hyaluronic acid gel could be increased from 0.7% to 25% under the same condition.

4.2.5 микросферы гиалуроновой кислоты

Li Dan et al[53] prepared sodium hyaluronate Микросферы с помощью метода эмульсификации-перекрестной увязки, который снижает уровень высвобождения наркотиков, продлевает время высвобождения наркотиков и улучшает биодоступность через нерастворимый скелет микросфер. Liang Henglun et al.[54] пришли к выводу, что гиалуроновая кислота как единственный носитель препарата имеет следующие недостатки: гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой легко удерживается и метаболизируется печень, и трудно достичь целевых тканей; Гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой не имеет активной цели из-за потери цитотоксичности через рецептор. Поэтому Liang Henglun et al. [54] использовали гиалуронат натрия с низким молекулярным весом в сочетании с читосаном для подготовки своего рода гиалуронического кислотного соединения с микросферами (DTХ-hactnps) со средним размером частиц 228 нм, надеясь сохранить свойствами препарата гиалуроническая кислота в качестве активной мишени и преодолеть другие недостатки, А анализ МТТ показал, что гиалуроновая кислота в сочетании микросферах может снизить неселективную цитотоксичность и сохранить свойство активного целеопределения препарата через свойство активного целеопределения.

MTВ случае необходимостиassay showed that the hyaluronic acid-В сочетании с другимиdrug microspheres could reduce the non-selective cytotoxicity and maintain the antitumour Деятельность организации объединенных нацийof the drug До конца годаactive targeting. Similarly, Zhou Panghu et al[55] showed that hyaluronic acid-chitosan microspheres could significantly inhibit the activity of 1. Промышленность 1nitric oxide Синхронизация функцийin osteoarthritic chondrocytes in vitro, avoiding the production of excessive NO, thus inhibiting the destruction of articular cartilage and protecting - хондроциты.

4.2.6 наноэмульсия гиалуроновой кислоты

Nanoemulsions are good carriers for transdermal drug delivery because of their small particle size, high transdermal permeability and high drug-carrying capacity. Gao Yuanyuan et al.[56] used hyaluronic acid with a molecular mass of 10-110 K as a carrier, and prepared a 10,11- methylenedioxycamptothecin (MD-CPT) encapsulated hyaluronic acid nanocarrier (HA-GMS) by microemulsion method, which had a significantly higher transdermal efficiency and improved drug efficacy compared with MD-CPT ethanol solution. Kong et al.[57] prepared O/W/S nanoemulsions by modifying hyaluronic acid, in which dichloromethane was the oil phase, HA-GMA was the aqueous phase, and Tween-80 and Spectra-20 were used as surfactants. The nano-emulsions had low protein dispersion, uniform distribution, and the smallest particle size was 39.7 nm, which was a good carrier for lipophilic drugs.

4.2.7 другие виды применения

Zhang Jinxiang et al.[58] found that small-molecule hyaluronic acid degraded by HMW- HA could Активировать устройствоthe main immune cells in the liver, the b1. Светcells, and promote the secretion of pro-inflammatory factors, which triggered the inflammatory response, while the high molecular mass of hyaluronic acid did not have this function. Low molecular mass hyaluronic acid can also act as an endogenous danger signalling molecule to enhance the С чувством юмораimmune Ответ на вопросto inactivated HAV antigens, and can therefore also be used as an immune adjuvant [59].

5 рынок гиалуроновой кислоты

With regard to pharmaceutical hyaluronic acid, the number of people suffering from diseases such as - остеоартритof the knee has increased by 4 million from 2000 to 2010, which has led to a rapid growth in the demand for hyaluronic acid as a viscoelastic supplement. In Canada, the orthopaedic market spent $13 миллионов только в 2012 году. В японии рынок гиалуроновой кислоты для лечения колен оценивается больше, чем$5 миллионов, и растет спрос на новые варианты лечения. В связи с ускорением старения населения мира и расширением исследований по использованию гиалуроновой кислоты в медицине использование гиалуроновой кислоты в качестве нестероидного противовоспалительного препарата и т.д., также будет способствовать расширению рынка гиалуроновой кислоты в медицине [60].

6. Выводы

With the improvement of living standards, health is becoming more and more important to people, and the development potential of hyaluronic acid market in China is increasing. China has a long coastline and rich marine resources, but a large amount of 1. Отходыis generated in the production and processing process every year, which is not only a waste of resources, but also a great pressure on the environment. The use of cheap and easily available marine resources to extract hyaluronic acid not only reduces the production cost, but also reduces the impact of processing waste on the environment, and opens the way for the development of high value-added products.

Ссылка на сайт

[1] ын чжу о, парк китае, ки су ким и др   Доставка товаров и услуг Протеин, пептид и нуклеотидные терапии с использованием гиалуроника  acid   derivatives.  Журнал по теме Контролируемых выбросов,2010,141 :2-12.

[2] цуй Y, дуан Q, ли уH. Прогресс в исследованиях гиалуроновой кислоты. Научно-технический университет чанг чунь,2011,34 (3) : 101-106.

[3]Meng F. F.T,Tan C Y,Liu F. F.J, и др. характеристики, подготовка И применение гиалуроновой кислоты. Отличные и специализированные химикаты, 2012,20(5) : 17-22.

[4] сон л, ван т ф. Текущие исследования гиалуроновой кислоты. Журнал шаньдунского политехнического университета,2012,26(2) : 15-18.

[5] Пан н м. Текущие исследования гиалуроновой кислоты. СИ чуань питание и ферментация,2003,1 (39) : 5-9.

[6]Liu H,Liu A J. Продукты saint in Косметика-гиалуроническая - кислота. Преподавание химии,2012,11 :72 — 75.

[7] до свидания - молодые люди - кан. Кан. B. извлечение воды hyaluronic acid from  Расческа петуха И определение характеристик с использованием дробления полевого потока потока (фоонл) coupled  with   Многоугольная версия (multiangle)  light  - рассредоточение. (MALS). Журнал of  Прекращение службы Наука,2010,33 (22) : 3530- 3536.

[8] юар J,Xie  - я, ван.  - кью. В настоящее время  3. Оптимизация  of  the   industrial production  Условия эксплуатации  of   Комитет по наркотическим средствам  - гиалуранический  - кислота. Китайский журнал биохимической фармацевтики,2011,32(6) :472-475.

[9]Guo уT,Chen B,Jiang уR, et al.A new method of purificati on of hyaluronic  acid  from  bovine  vitreous  - с телом. - в порядке.  - химические вещества, Четверг,25 (3) : 246-259.

[10] жозе В чем дело? - васкес, изабель Родригес амадо, Мария - игнасия, - монтемайор. - чондройтин Сульфат, гиалуроник acid  and  * читин / "Читосан продакшн" using  marine  waste  Источники: характеристики, Применение и экологически чистые процессы: обзор. Морские наркотики, 2013,11 :747 — 774.

[11]Qin Q A, чжоу (Китай) X X X XX X XX X X М, ли - J. - р. Исследование ферзиматического гидролиза гиалуроника acids  primary   extract  from   squid  - в глаза. Наука и техника Технология пищевой промышленности,2009,30(1) : 214 — 216.

[12]Yao M Q,Chu - J.J,Chen X E. Исследование технологии добычи Гиалуроновая кислота из глаз кальмаров. Продовольственная наука и техника, 2009,34(3) : 241 — 244.

[13] амагай I, тасиро Y, огава H. совершенствование деятельности of the  Процедура извлечения for  - гиалуронан from  fish  Мяч для глаз and  the  Молекулярная характеристика. Наука о рыболовстве,2009,75 (3) : 805-810.

[14] мурадоа м а, монтемаора м и, кабо м л, и др. оптимизация Процесс экстракции и очистки гиалуроновой кислоты из Рыбы - глазное яблоко. - продукты питания and  1. Биопродукты Обработка,2012,90 (с3),491- 498.

[15] Лу джей - ф. Ii. Исследования on  the  Добыча, деградация И биоактивных из них Hyaluronic  - кислота; from   - да. Кальмар. - в глаза. - нинбо  Университет, Москва, Россия 2010 год.

[16] сунь зь, ван дж. Исследование по вопросам подготовки и физико-химических свойств гиалуроникислоты в слизистой оболочке лоаха. Фармацевтическая биотехнология,2001,8 (1) :42 — 44. [17] Никола волпи, Франческа маккари. Очистка и характеристика   hyaluronic     acid     from      the     mollusc     bivalve     Mytilus galloprovincialis. Биохимия,2003,85 :619 — 625.

[18] гиджи садасивам. Изоляция и характеристика гиалуроновой кислоты из печени морской Стингрей этобатус наринари. Международный журнал биологических макромолекул,2013,54:84 — 89.

[19]Nakano T,Ikawa N,Ozimek L. Извлечение гликосаминогликанов из яичной скорлупы цыпленка. Наука о птице,2001,80 :681 — 684.

[20] катерина - вулганова, Ева - ургеова. 1. Извлечение of hyaluronic  acid  from  Скорлупа в скорлупе  - мембраны. В настоящее время  Мнение по этому вопросу  in   Биотехнология, 2013,24(1) : S106.

[21]Wu L J,Luan T,Zhang F. Прогресс в области биомедицинской модификации и функционализации гиалуроновой кислоты. Исследования и разработки природных продуктов,2012,24:1690 — 1695,1679.

[22] сюй-джей, Ай-л, бай H Y,et al.Research прогресс гиалуроновой кислоты модифицированы. Вестник полимера,2011,2 :78 — 84.

[23] юар - J. - кью. 3. Изменение Функциональное обеспечение of  Hyaluronic   - кислота. Вуси: цзяньнаньский университет,2013.

[24]Xu X,Lu M Q, вы W X,et Al.Synthesis (синтез) and  3. Определение характеристик of  Связующая гиалуроновая кислотная пленка компании ADH. "Гуандун кемикал", 2012,39(2) :47 — 48.

[25] ян х, сян у, ин г к и др. Химическая промышленность и технический прогресс,2006,25 (12) : 1410-1414.

[26]Lai - J. - Y. 10. Окуляр biocompatibility  - карбодимида  Крест на кресте Соединение гидрогелей гиалуроновой кислоты для носителей клеточных листов. Журнал биоматериалов Science,2010,21:359 — 376.

[27]Wang Y G,Fu J G,Guo L - б. Исследование по вопросу о подготовке перекрестных исследований sodium  Гиалуронат гель. Технологии и технологии Разработка новых стандартов Химическая промышленность,2011,40(9) : 8-9.

[28] Лу ч, чжао дж. Подготовка и свойства светопересекающих гиалуроникислот   - гидрогели.  - полимер (полимер)    Материалы по теме   Наука и техника    И инжиниринг,2011,27 (7) : 163-166.

[29] до свидания. Изготовление и свойства самоармированного гиалуронана гидрогеля  with    a    Двойная связь    - в сети. - джинан: Университет джинань,2013.

[30] васкес  C   П, иду, иду  Т, дулонг, США  V,et,  al.вариации  Из полиэлектролитной пленки жесткость путем фотоперекрестного соединения: новый способ управления клеточной адгезией. Лэнгмюир,2009,25 (6) : 3556 — 3563.

[31] ольдинский B. Р. - A. Синтез и оценка 3. Определение характеристик Гиалуронан-полиэтилен copolymer  for  Биомедицинские исследования и разработки  Заявки на участие. - J.  Биомед (биомед) Mater Res, часть B: Appl Biomater,2010,94:441-446.

[32] ольдинский  B. Р.   A,et и  Al.Dynamic (англ.)   mechanical   analysis    and  B. биоинерализация  of   Гиалурон-полиэстер-гилен   copolymers    for  Потенциальное использование при лечении дефектов остеохондрала. Acta Biomater,2010, 7:1184-1191.

[33] палумбо F  - с, питарреси - джи, мандраккия D,et и Al.New (новый) Трансплантационные сополимеры гиалуроновой кислоты и полиластической кислоты: синтез и характеристика. Карбогид полим,2006,66(3) : 379-385.

[34]Pravata L,Braud C,Boustta M,et al.New амфифильная молочная кислота олигомер-гиалуронан - синтез  and   Физико-химические характеристики. Биоакромолекулы,2007,9(1) : 340 — 348.

[35] джинсы Y   S, Пан (Pan) Y   M,Xu - джей. - привет. В. научные исследования on  the  function  and  3. Применение of  hyaluronic  acid  with  Разные молекулярные веса. Китайский журнал диализа и искусственных органов,2010,21 (4) : 22 — 25.

[36] линг п X, он, Y  L, чжан, Вопросы и ответы effect of  Гиалуроновая кислота при лечении остеоартрита. Продукты питания и лекарственные средства,2010,21 (4) : 22-25.

[37] цзи X м. Инъекция гиалуроната натрия для восстановления суставного хряща при травматическом артрите колен: экспериментальное исследование. Шицзязхуанг: хэбэйский медицинский университет,2011.

[38] фу л ф. Наблюдайте и анализируйте эффективность лечения кроликов Остеоартрит колена с различным молекулярным весом гиалуроновой кислоты. Zhejiang Медицинское обслуживание населенияJournal,2008,30(4) : 340-341.

[39] линг п X, чжан T   М, ли - кью. В настоящее время Ii. Прогресс Применения конвенции  И исследования гиалуроника acid  in  the  ophthalmology  - наркотики. - нет. Китайские средства правовой защиты и клиники,2004,4(9) : 697-699.

[40]Hu H Z,Sun J G,Pu G M,et al.The клиническое воздействие гиалуроновой кислоты в профилактике брюшной полости Полость грудной клетки И операции на тазе В послеоперационный период - сцепление. Китай (Китай) В настоящее время Доктор,2013,10

(51) : 147-149.

[41] Лу D. Д.  - б. Охрана окружающей среды < < флексор > > - сухожилие. from   - без обязательств.  by   sodium hyaluronate  Товары для дома with   different   molecular  - вес. - да. Китайский журнал современной прикладной фармации,2002,19(4) : 334-336.

[42] ли кью. Исследование механизма действия гиалуроната натрия в качестве медиаотделения   of    Офтальмология (офтальмология)   - наркотики. - нет. - джинан: Шаньдунский университет,2006 год.

[43] чхве кей, чун ч, мин к ч и др Кислотные наночастицы для активного целеопределения опухолей. Биоматериалы,2010, 31 (1) : 106-114.

[44] брюки Young  Чхве, гён Хён-сан! Мин, хон ё л юн и др - эл. - привет.

1. Пегиляция  of   hyaluronic   acid    nanoparticles   improves   Целеустремлённость опухоли in vivo. Биоматериалы,2011,32:1880-1889.

[45] Лу кью, цянь Ч, ван F  - с. Научно-исследовательский прогресс Гиалуронан в терапии злокачественных опухолей. Китайский журнал биохимической фармацевтики,2008,29(5) : 359-361.

[46] янь X - Y. В настоящее время Ii. Исследования on  Hyaluronic  - кислота;  - с покрытием Паклитаксел заряжен    Структура наноструктуры    - липид.     - транспортеры. - джинан:  Шаньдунский университет,2012 год.

[47] чжан у - кью. Исследования по теме: on  Подготовка к конференции Липосом, содержащий лмва and  - кожные покровы in  - пробирка. Гуанчжоу: юг  Китайский технологический университет,2010 год.

[48]Xin D C. Исследование по самосборочной системе доставки гиалуроновой кислоты 一 Paclitaxel. Чанша: хунаньский университет,2010.

[49]Galer C E,Sano D,Ghosh S C,et al.Hyaluronic acid-paclitaxel Сродни ингибиты growth  Объединенных наций по правам человека - да ладно. 1. Ячейка Карциномы (carcinomas) По головке головы and  В области шеи С помощью гиалуронического кислотного механизма. Пероральный Oncol,2011,47 (11) : 1039-1047.

[50] динь б Y,Lv 1. Z L, чжу, В (1) F,et и - аль.гиалуроническая Кислотности с изменениями Доксорубицин памам наночастицы для преодоления рака мультипрепаратами - сопротивление. - нет. Китайский фармацевтический журнал,2013,48 (22) : 1933 — 1937.

[51] дин джей Y. Тиолатированная гиалуроновая кислота/поливиниловый спирт гидрогелевый многослойный  - на мембране   На борту судна   for    Содержание белка в крови    - наркотики;   for    Устная администрация. Шанхай: фуданский университет,2010.

[52] дюсепп - н, тебризиан M. факторы, влияющие на Влияние на окружающую среду the  Эффективность перегиба сверхнизкой molecular weight  Читосан/гиалуроник Кислотные наночастицы. Биоматериалы,2009,30(13) : 2625-2631.

[53]Li D, чу Y. Технология подготовки гиалуронатных микросфер натрия. Аптека китая,2014,25 (1) : 51-53.

[54] лян х л, ли дж., тонг дж., и др. целевое действие гиалуроновой кислоты coupled  chitosan  nanoparticles  on  Немалые по размеру cell  Лёгкое (лёгкое) - Рак. Рак. Журнал организации объединенных наций В медицинских учреждениях В целях реабилитации - ткань; Инженерно-технические работы - исследования, 2011,15 (21) : 3847 — 3850.

[55] чжоу п х, ма B. L,Qiu B,et Al.Effects (аль.эффекты) of  hyaluronic  acid  И читосан тоже microspheres  on  inducible  oxide   synthase  activity  И выражения мнений in   osteoarthritis   chondrocytes. Medical   Журнал по теме  Из вуханского университета,2013,34(5) : 682-690.

[56]Gao Y Y,Kong - м, чэньX J,et al.The research about the roal of hyaluronic acid nano micro-emulsion loading mt -CPT transdermal drug delivery in the study of scar ткань. Прогресс биохимии и биофизики,2014,41 (2) : 202 — 208.

[57] Гонконг M,Chen  X   G, в парк H  - джей. - привет. Дизайн и аксессуары and  По итогам расследования На основе наноэмульсифицированных носителей on  Амфифилевая модификация Гиалуроновая кислота. Карбогидр полим,2011,83 (2) :462-469.

[58] чжан J  X, юань, юань  H, xao H,et и al.Low molecular  Гиалуронический вес acid   2. Фрагменты:  activate   - капффер!  cells   through  Сигнальный сигнал платного рецептора 4. Наука Китай,2008,38 (11) : 1041-1047.

[59] шу X  М, ху  N. П. Z,Lan, США - Y. Исследования по теме: on  low  molecular  Гиалуронический вес acid  enhance  humoral  immune  response  По желанию пользователя По направлению HAV  - антиген. Китайский язык (english)   Журнал по теме   of    С помощью сотовой связи  and    Молекулярная иммунология,2008,24(2) : 183 — 185.

[60]Long Liu,Yanfeng Liu,Jianghua Li,et al.Microbial production of hyaluronic  Кислота: ток Состояние, проблемы и Перспективы на будущее. Фабрики микробных клеток,2011,10 :99.