В чем преимущество гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом?

Гиалуроновая кислота is a large molecule mucopolysaccharide commonly found В случае необходимостиВ настоящее времяspines Соединенные Штаты америкиvertebrates иВ настоящее времяcapsules Соединенные Штаты америкиsome bacteria. Due По адресу:its high viscoelasticity иplasticity, superb water retentiПо состоянию наиpermeability, and good biocompatibility, - гиалуроническая болезнь- кислота;is widely usОрганизация < < эд > >В случае необходимостиmedicine, pharmaceuticals, cosmetics, food and other fields. Industrial production Соединенные Штаты америкиhyaluronic - кислота;is mainly carried out По запросу:two methods: extraction from animal tissue and microbial fermentation. В настоящее время extraction Соединенные Штаты америкиhyaluronic - кислота;from tissue is limited by the shortage Соединенные Штаты америкиraw material sources and the complicated extraction process. Fermentation has now become the maВ случае необходимостиmethod Соединенные Штаты америкиindustrial production of hyaluronic - кислота;[1]. In recent years, it has been found that the biological activity and Последствия изменения климатаhyaluronic acid are directly related По адресу:its relative molecular Вес (кг)(Mr), and hyaluronic acids with different molecular weights can even exhibit diametrically opposed biological activities.

High Молекулярный весhyaluronic acid (Mr>2×106) has good elasticity and moisturizing properties, and has functions such as inhibiting inflammatory reactions and lubrication. It is often used in ophthalmic surgery viscoelastic agents and intra-articular injections дляtreatment. - гиалуроническая болезньacid with a Mr in the range of (1-2)×106 has good moisturizing properties, lubrication and sustained-release drug effects. It can be used in cosmetics, eye drops, skin burn healing and postoperative adhesion prevention; Mr ≤ 1 × 104 Низкий уровень доходаmolecular weight hyaluronic acid (including oligosaccharide hyaluronic acid and o-hyaluronic acid), which has anti-tumor, В случае раненияhealing, bone and angiogenesis, and Иммунитет от болезнейПравила и положенияeffects, has broad prospects for pharmaceutical applications [2-3] and has attracted widespread attention from researchers at home and abroad, becoming a hotspot in hyaluronic acid research.

1 физиологические функции гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом

Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом, в Том числе гиалуроновая кислота олигосахариды, обладает уникальными характеристиками хорошей проницаемости, отличной биосовместимости и легкой абсорбции. Он в основном проявляет следующие важные биологические функции в организме человека.

1.1 стимулирующий эффект ангиогенеза

В отличие от ингибиторного воздействия макромолекулярной гиалуроновой кислоты на неозиваскуляризацию, малая молекулярная гиалуроновая кислота может стимулировать распространение и миграцию сосудистых эндотелиальных клеток в аорте и капиллярах, способствуя образованию новых кровеносных сосудов. Ангиогенез необходим для нормального роста тканей и восстановления ран. Таким образом, малая молекулярная гиалуроновая кислота может противодействовать снижению кровеносных сосудов, вызванным старением и радиотерапией. В настоящее время механизм, с помощью которого малая молекулярная гиалуроновая кислота способствует ангиогенезу, до сих пор не совсем ясен. Исследования показывают, что это может быть через активацию кинасов в пути преобразователя сигнала рецепторами на поверхности сосудистых эндотелиальных клеток или гиалуронических кислотно-связывающих белков, что приводит к тому, что преобразователь сигнала играет определенную роль [3-5].

1.2 содействие заживлению ран

Когда травма происходит на поверхности тела, местное содержание гиалуроновой кислоты немедленно и значительно увеличивается. Высокая молекулярная масса и высокие концентрации гиалуроновой кислоты могут препятствовать движению клеток, распространению, дифференциации и фагоцитозу. Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом имеет обратный эффект, будучи в состоянии проникать в дермы, удалять свободные от кислорода радикалы, защищать грануляционную ткань от повреждения свободными от кислорода радикалами, и способствовать выражению воспалительных факторов, тем самым способствуя ангиогенезу для достижения цели содействия заживлению ран [6-7].

1.3 иммуномодулирующий эффект

A large number of studies have reported that high-molecular-weight hyaluronic acid and Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом powder have different physiological responses to inflammation. High-molecular-weight hyaluronic acid can - ингибитthe phagocytic 3. Возможностиof macrophages, while low-molecular-weight hyaluronic acid can promote the Выражение на английском языкеof some molecules related to inflammation by macrophages. Knoflach [8] and other studies have shown that low-molecular-weight hyaluronic acid and cyclosporine, when used in combination, can reduce the Отказ в приемеreaction of the body after organ transplantation. It is inferred that it may be that low molecular weight hyaluronic acid binds to the CD44 receptor on the 1. Ячейкаsurface, preventing leukocytes and T 2. Камерыfrom entering the transplanted organ, thereby reducing the rejection reaction of the body. Ter meer et - эл. - привет.[9] found that o-hyaluronic acid with a relative molecular mass of 800-3200 can induce the maturation of human and mouse dendritic 2. Камерыand promote the production of cytokines such as interleukin and - опухоль. - нет.necrosis factor by dendritic cells [10]. Therefore, the immunomodulatory effect of low molecular weight hyaluronic acid may be exerted through the potent activation of immune cells and stimulation of cytokine activity.

1.4 содействие образованию костей

Пиллони и др. [11] обнаружили, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом с Mr 3 × 104 может способствовать миграции и дифференциации мезенхимальных клеток in vitro, тем самым способствуя образованию костей. В патентах сообщается, что низкомолекулярная гиалуроновая кислота может стимулировать распространение остеоблостов, выращиваемых в пробах, увеличивая количество остеоблочных колоний в культурной среде и площади отдельных колоний. Таким образом, внутрисуточная инъекция гиалуроновой кислоты не только смазывает полость сустава, но и способствует росту клеток, поскольку гиалуроновая кислота со временем деградирует в гиалуроновую кислоту с низким молекулярным весом.

1.5 гиалуроновая кислота и опухоли

В последние годы большое количество исследований взаимосвязи между гиалуроновой кислотой и опухолями показало, что развитие опухоли может быть связано со значительными изменениями в балансе гиалуроновой кислоты в организме. Эти существенные изменения включают в себя не только изменения количества гиалуроновой кислоты, но и, что более важно, различия в молекулярном весе гиалуроновой кислоты. В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что эндогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом позитивно коррелируется с высокой злокачественностью опухоли, в то время как экзогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом имеет антиопухолевую активность.

1.5.1 развитие гиалуроновой кислоты и опухоли

Гиалуроновая кислота является одним из важных компонентов внеклеточной матрицы. В физиологических условиях гиалуроновая кислота в организме человека играет важную роль в поддержании структурной целостности тканевой матрицы, динамического баланса внутриклеточной воды и белков, эндотелиального распространения клеток, распознавания клеток и их перемещения. Когда опухоль начинает развиваться, тело и#39. Существующая макромолекулярная гиалуроновая кислота может препятствовать росту опухоли и метастазу, препятствуя образованию новых кровеносных сосудов. Однако опухолевые клетки или связанные с раком стромальные клетки выделяют опухолевую макромолекулярную гиалуроновую кислоту, которая разрушает первоначальную ретикулярную структуру вокруг опухоли, обеспечивая высокогидратированный канал для опухолевых клеток и облегчая поступление питательных веществ в опухолевые клетки, тем самым способствуя росту опухолевых клеток и метастазу. В то же время опухолевые клетки выражают гиалуронидазу (гиаз), которая распахивает макромолекулярную гиалуроновую кислоту на малую молекулярную гиалуроновую кислоту, стимулируя высвобождение воспалительных факторов реакции, путем прикрепления к рецептору CD44 на поверхности сосудистых эндотелиальных клеток и гиалуроновых кислотно-медийных мобильных рецепторов (R гиалуроновая кислота мм), активирует внеклеточные светорегулируемые киназы, стимулирует распространение, Миграция и микрообразование сосудистых эндотелиальных клеток способствует неозиваризации опухолей, что приводит к появлению и развитию отдельных опухолей [12-14].

1.5.2 диагностика гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом и опухолей

Уровни гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом в опухолевой ткани и жидкостях организма многих онкологических пациентов значительно выше, чем у нормальных людей. Опухолевые клетки и связанные с ними стромальные клетки в высокой степени выражают гиалуроновую кислоту, и активность гиазы также повышается. По мере роста злокачественности опухоли увеличивается выражение гиалуроновой кислоты и гиазы в опухолевой ткани, а скорость разложения гиалуроновой кислоты превышает скорость разложения нормальной ткани, что приводит к повышению уровня гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом. Поэтому гиалуроновая кислота, гиаза и гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом высоко выражены в тканях и жидкостях организма злокачественных опухолевых пациентов и играют важную роль в диагностике и мониторинге злокачественных опухолей. Так как гиалуроновая кислота большого молекулярного веса легко деградирует в организме, гиаз имеет короткий срок пребывания и не легко обнаруживается, гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом считается важным маркером для обнаружения опухоли. Высокие уровни гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом часто указывают на высокую степень злокачественности и плохой прогноз. В то же время, уровни гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом позитивно коррелируют со стадией опухоли и сортностью. Поэтому уровни гиалуроновой кислоты в тканях и жидкостях организма могут быть использованы в качестве важного индикатора для раннего метастаза, рецидива и клинической постановки опухолей [14]. Разработка соответствующих реагентов обнаружения имеет хорошие перспективы применения.

1.5.3 противоопухолевый эффект гиалуроновой кислоты

Эндогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом положительно коррелируется со злокачествами опухолей, но экзогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом оказывает противоопухолевое действие [2-3, 14]. G гиалуроновая кислота tak et al. [15] обнаружили, что экзогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может подавить рост клеток рака молочной железы TA3/st мышей, клеток глиомы C6 крыс, опухолевых клеток HCT человека и клеток рака легких LX1 человека in vitro с частотой ингибирования 50-100%. Дальнейшие исследования показали, что экзогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом препятствует росту различных типов опухолевых клеток, сдерживая активность фосфолипазы 3- киназы и фосфорилирование киназов серина/трионина белка. Этот механизм может быть связан с конкурентоспособной привязкой к рецептору CD44. В то же время экзогенная гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом усиливает иммунное убийственное воздействие на раковые клетки, активируя дендритические клетки, и препятствует росту и распространению раковых клеток [2, 16].

1.5.4 гиалуроновая кислота и лекарственные средства для целевой терапии рака

Самым большим недостатком противоопухолевых лекарств является их низкая специфичность. Атакуя опухолевые клетки, они также атакуют нормальные ткани, вызывая серьезные неблагоприятные реакции. Целевая терапия опухолевыми препаратами может значительно уменьшить неблагоприятные реакции противоопухолевых препаратов. Так как некоторые твердые опухоли и метастатические лимфоциты имеют большое количество рецепторов гиалуроновой кислоты CD44 и R гиалуроновой кислоты мм на своих поверхностях, и они имеют сильную аффилинтию к гиалуроновой кислоте, гиалуроновая кислота может быть использована в качестве целевых носителей для противоопухолевых препаратов. Для прикрепления меньших молекул препарата к ретикулярной структуре гиалуроновой кислоты или для пересадки молекул препарата на носители гиалуроновой кислоты, которые могут быть направлены на связывания рецепторами на поверхности опухолевых клеток, позволяя большему количеству молекул препарата проникать в опухолевую ткань, увеличивая время всасывания и удержания антиопухолевых препаратов в опухолях и лимфоузлах, тем самым повышая эффективность препарата и уменьшая его токсичные побочные эффекты [2-3, 6].

2 метод приготовления гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом

Due to the important physiological activity and special physiological Функции генерального секретаряlow molecular weight hyaluronic acid, подготовка гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом порошка стала горячей темой исследований внутри страны и за рубежом. В настоящее время гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом в основном готовится методами физического, химического и ферментативного разложения для преобразования макромолекулярной гиалуроновой кислоты в гиалуроновую кислоту с низким молекулярным весом [6, 17]. В последние годы многие исследователи также пытались непосредственно ферментировать и производить гиалуроновую кислоту с низким молекулярным весом, контролируя условия ферментации и улучшая штаммы.

2.1 метод физической деградации

Физические факторы, такие как нагрев, механическое измельчение, ультрафиолетовое излучение, ультразвук, гравитационное излучение и гомогенизация под высоким давлением, могут привести к деградации гиалуроновой кислоты. Методы физического разложения имеют преимущества четкого принципа, нет необходимости добавлять какие-либо реагенты в процессе разложения, упрощенная постобработка, узкий диапазон распределения Mr результирующей гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом и хорошая термостабильность.

2.2 метод химической деградации

Методы химического разложения гиалуроновой кислоты включают главным образом щелочный гидролиз, кислотный гидролиз и окислительное разложение. Гидроксид натрия обычно используется для щелочного гидролиза, концентрированная соляная кислота-для кислотного гидролиза, а гипохлорит натрия (NaClO) и перекись водорода (H2O2)-для окислительной деградации. Молекулярный вес продукта можно контролировать путем изменения pH или количества окислителей и времени реакции. Химическое разложение является менее дорогостоящим и легким для массового производства, но продукт может содержать остатки химических реагентов. Кроме того, химическая деградация, особенно окислительная, может привести к изменению альдегидной кислоты или гидроксиловой группы в мономере гиалуроновой кислоты. Поэтому биологическая активность гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, производимой химическими методами, может существенно различаться.

2.3 биохимическое разложение

Энзиматический гидролиз биологических макромолекул часто является предпочтительным для макромолекулярной деградации из-за его высокой специфичности, мягкой реакции условий и отсутствия побочных продуктов. Ферменты, которые конкретно разлагают гиалуроновую кислоту, - это гиалуронидаза и сульфат-лиаза хондроитина. Однако источники гиалуронидазы и сульфата хондроитина лиазы являются весьма ограниченными и дорогостоящими, что значительно ограничивает их применение. Гиалуронидасе долгое время игнорировался в прошлом из-за сложности изоляции и очистки и считался малозначимым для исследований. В последние годы, с открытием значения малой молекулы гиалуроновой кислоты и клиническим развитием гиалуронидазы как лекарственного средства permeabilizer, анестезирующего адвентиванта и послеоперационного восстановителя отеков, исследования по всем аспектам гиалуронидазы привлекли внимание людей#39;s внимание [18]. Энзиматический гидролиз является идеальным методом для приготовления гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, поскольку она очень специфична, условия реакции мягкие, а структура полисахарида остается неизменной. Контролируя время разложения, можно получить гиалуроновую кислоту с различными молекулярными весами.

2.4 ферментация порошковой гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом

2.4.1 генная модификация синтетазы гиалуроновой кислоты

The synthesis of hyaluronic acidВ клетках требуется участие нескольких ферментов, среди которых синтез гиалуроновой кислоты (синтез гиалуроновой кислоты, S) является ключевым ферментом в пути синтеза гиалуроновой кислоты [1]. Pummill et al. [19] проанализировали взаимосвязь между различиями в последовательности аминокислотных соединений гиалуроновой кислоты S из различных источников и относительным молекулярным весом синтезированной гиалуроновой кислоты. Сделан вывод, что относительный молекулярный вес гиалуроновой кислоты связан с первичной структурой синтазы гиалуроновой кислоты.

Впоследствии вейгель и др. [20] подтвердили Pummill' вывод s путем внесения точечных мутаций в четыре остатка Cys в синтазе Стрептококк. Чтоsuis - гиалуронан(se-Hya). Было обнаружено, что когда Cys262 и Cys281 из se-Hya мутировали в Ala, молекулярный вес гиалуронана составлял всего 62% от дикого типа [21]. Кроме того, изменение лис48 остатков se-- гиалуронанS (мутированных в глу или Phe) может уменьшить молекулярный вес гиалуроновой кислоты. При одновременной мутации Lys48 и Glu327 у se-hyaluronan S наименьший молекулярный вес полученной гиалуроновой кислоты составляет 0,6 мда, что составляет лишь 17% от дикого типа [22]. Приведенные выше результаты исследований показывают, что трансформация штамма гиалуроновой генов может получить штамм, который производит небольшую молекулярную гиалуроновую кислоту, а стабильную маленькую молекулярную гиалуроновую кислоту можно получить путем ферментации.

2.4.2 контроль за промежуточными продуктами ферментации молекулярного веса гиалуроновой кислоты

Насосная станция и др. [19] впервые подтвердили, что относительная сила каталитической активности гиалуроновой синтазы и ее способность связывать субструты могут регулировать молекулярный вес гиалуроновой кислоты.

Молекулярный вес гиалуроновой кислоты, синтезированной синтазой гиалуроновой кислоты, зависит от концентрации цепочки-прекурсора олигосахарида, концентрации субстрата и соотношения между ними и концентрацией синтазы гиалуроновой кислоты в процессе синтеза. Шенг и др. [23] поместили синтазы зоэпидемической кислоты стрептококка и ген UGD гиалуроновой кислоты под контроль двух различных промышленных промоуторов и ввели их в лактококковый актис. Было установлено, что на молекулярный вес биосинтезированной гиалуроновой кислоты влияет соотношение между концентрацией субстрата и концентрацией S гиалуроновой кислоты и что это соотношение положительно коррелируется с молекулярным весом биосинтезированной гиалуроновой кислоты. В то же время избыточное выражение генов, связанных с синтезом мочедифосфатной глюкуроновой кислоты, может также уменьшить молекулярный вес гиалуроновой кислоты. Таким образом, молекулярный вес гиалуроновой кислоты можно контролировать путем регулирования промежуточных продуктов ферментации в процессе ферментации.

2.4.3 условия культуры ферментации влияют на молекулярный вес гиалуроновой кислоты

Условия культуры ферментации являются ключевым фактором, влияющим на урожайность и молекулярный вес гиалуроновой кислоты. Подходящие условия ферментации не только способствуют росту бактерий, но и улучшают способность микроорганизмов использовать субстрат, а также направляют метаболизм на синтез продуктов. Армстронг и др. [24] обнаружили, что урожайность и молекулярный вес гиалуроновой кислоты снижались, когда температура была выше или ниже 37 градусов. Молекулярный вес гиалуроновой кислоты тесно связан с содержанием кислорода в среде культуры. Высокое содержание кислорода в большей степени способствует синтезу гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом, в то время как аноксические условия способствуют образованию гиалуроновой кислоты с малым молекулярным весом. Относительный молекулярный вес гиалуроновой кислоты, образованной с помощью глюкозы, значительно ниже, чем у пакетной культуры при тех же условиях [25].

3. Выводы

Hyaluronic acid has many excellent biological activities. In particular, low molecular weight hyaluronic acid can inhibit the occurrence of inflammation, promote angiogenesis, easily penetrate into the dermis, В области регулированияskin metabolism, promote blood circulation, promote wound healing, and has anti-- опухоль. - нет.activity. It is also an activator of immune cells and cytokines. It has broad application prospects in medical research fields. At the same time, low molecular weight hyaluronic acid is is easily absorbed by the skin and orally, and has advantages over larger molecular hyaluronic acid in the development of biological agents. Therefore, research on the preparation of low-molecular hyaluronic acid, especially the use of genetic engineering and metabolic engineering methods to construct engineered strains for the production of low-molecular-weight hyaluronic acid, and the establishment of effective methods for regulating the fermentation of low-molecular-weight hyaluronic acid products, not only has important theoretical significance, but is also a market demand.

Ссылки на статьи

[1] Jiang YC, Jiang SY, Fu FM и др. Научно-исследовательский прогресс в области биосинтеза и генной инженерии гиалуроновой кислоты [J]. Китайский журнал биотехнологии, 2015, 35(1): 104-110.

[2] мича ск, ежи зн. Гиалуронан: к новым методам лечения рака [J]. Фармакологические отчеты, 2013, 65(5): 1056-1074.

[3] хуан юэшан, Пан йиминг, сюэ цзин. Исследования функций и применения гиалуроновой кислоты с различными относительными молекулярными весами [J]. Диализ и искусственные органы, 2011, 22(2): 10 — 13.

[4] юар Ди-СИ, кумар - с. В настоящее время effect of  - гиалуронат and  Его олигосахариды  on   Эндотелия (эндотелия)  1. Ячейка Распространение ядерного оружия И монолайер тоже Целостность [J]. Бывшая югославская республика македония  1. Ячейка Res,1989,183(1): 179-196.

[5] рао См, деб Туберкулёз, Datta - к. Hyaluronic  acid  Искусственная гиалурония acid  Обязательные для исполнения документы Содержание белка в крови D. фосфориляция И в-оситол 3. Трифосфат 1. Формирование вооруженных сил in  Лимфоциты [J]. Биохимия (биохимия)  * * * *  10. Молекулярная структура  1. Биология  Международный,1996,40 (2):327-337.

[6] цуй сяньчжэнь, ван фэньшань, лю айхуа и др. Исследования низкого молекулярного веса и олигомерной прозрачной гиалуроновой кислоты [J]. Продукты питания и лекарственные средства, 2006, 8(3): 6-9.

[7]Trabucchi E,Pallotta S,Morini M, и др  hyaluronic   acid    Не допускается использование  Кислород в воздухе  - бесплатно;   Радикальный ущерб, причиненный to  Ткани для грануляции  В течение года wound  Исцеление [J]. По запросу Int - J. - ткань; Ответ,2002,24(2):65-71.

[8] нофлах A, азума О, мой Бог C, и др. Иммуномод-улитарий functions of  Низкая-молекулярная weight  Гиалуронат на месте Острый почечный аллотрансплантат rejection  Модель [J]. День святого валентина ПГС (ГСС) Нефрол,1999,10(5):1059-1066.

[9] термер C, слиман (Sleeman) Джей-пи, Саймон - джей СИ. Гиалурон-волшебный клей  for   the   regulation   of   the  immune  Ответ [J]. Iii. Тенденции in  Иммунология,2003,24(3):112 — 114.

[10] Ke Chunlin, Zeng Xiaoxiong. Прогресс в исследованиях биологической активности гиалуроновой кислоты [J]. Китайская фармацевтическая биотехнология, 2009, 4(2): 148 — 151.

[11] пиллони а, Бернард гв. Гиалуроническая с низким молекулярным весом acid    Увеличьте остеогенез Пробирка [J]. J Dent Res, 1992(71):574.

[12] цуй лей, чжи шенгли. Взаимосвязь между гиалуроновой кислотой и гиалуронидазой и опухолями [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 2007, 28(2): 127-129.

[13] кувиди - кей, бердиаки - а, никитович D, et и al.  Роль организации объединенных наций of  Рецептор для гиалуроника Кислотная подвижность (рхам) в low  molecular weight  - гиалуронан(LMWHA)- медиат - ed  Фибросаркома (фибросаркома) 1. Ячейка Сцепление [J]. - J. 1. Биол Химия,2011, 286(44):38509-38520.

[14] ю. м., ду у., гао ф. научный прогресс полимерной и олигомерной гиалуроновой кислоты в диагностике и лечении опухолей [дж]. Рак, 2014, 34(4): 374 — 377.

[15] гатак - с, мисра. - с, тул. - б. Hyaluronan  Олигосача - - Поездки на автомобиле  inhibit   Крепление-независимо от крепления  Рост на душу населения  of   tumor  cells  by  - подавление; - фосфоинозид 3- кинасе/акт cell  В целях выживания Путь [J]. - J. 1. Биол Химия,2002,277(41): 38013-38020.

[16] аланис - я, риццо - м, гарсия Мг,et Al. Низкий молекулярный вес  hyaluronan   3. Предварительная подготовка   of   tumor  - пульсирующий дендритик cells  Увеличения их взносов По вопросам миграции ability  and  In-утки Иммунитет от уголовного преследования Против: против - мурин. Колоректальный Рак [J]. - Рак; Иммунизация и иммунизация Immun,2011,60(10):1383 — 1395.

[17] Ke Chunlin, Qiao Deliang, Zeng Xiaoxiong. Подготовка гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом и ее антиоксидантной активности [J]. Наука и технологии пищевой промышленности, 2010, 31(1): 107 — 111.

[18] у цзяньин, чэнь йихан. Состояние и перспективы исследования гиалуронидазе [J]. Современная химическая промышленность, 2014, 34(5): 47 — 52

[19] насосная станция PE,DeAngelis pl.change of polysaccha- ride size distribution of a vertebrate hyaluronan syn- thase by mutation[J]. J Biol Chem,2003,278(22):19808-19814.

[20]Weigel PH,Baggenstoss BA. Гиалуронанная синтаза полимеризирующая активность и контроль размера продукта — это дискретные ферментные функции, которые могут быть объединены мутагенезом сохраненных цистейнов [J]. Гликобиология, 2012,22(10):1302-1310.

[21] медина Париж, Франция Джей эл, вейгель Доктор наук гиалуронан Синтакейз выступает посредником   Краска с краской   Перевод в другое место    По всему периметру   1. Липосамал   Мэм-бранес [J]. BMC (BMC) Биохимия,2012,13(2):1-9.

[22] kuari K,Baggenstoss BA,Parker AL,et al.Mutation of two intramembrane polar resiwithin the hyaluronan Синхронизация функцийfamily alters hyaluronan product size[J]. J Biol Chem,2006,281(17):11755 — 11760.

[23] шэн JZ, линг - пэкс, чжу XQ,et Al.Use (аль.использование) of  3. Вводный курс  Сотрудники по связям с общественностью to  regulate  hyaluronan  synthase  and  Код UDP -  Глюкозе -6 - дегидрогеназа of  Streptococ3. Категория 1  - зоэпидеми  cus  expression   in   - лактококк  Lactis: тематическое исследование механизма регулирования полимера гиалуроновой кислоты [J]. J Appl Microbiol,2009,107(1):136-144.

[24]Armstrong D,Johns MR. Culture условия влияют на молекулярные свойства гиалуроновой кислоты, производимой Streptococcus zooepidemicus[J]. Appl Envi- Микробиол рона,1997(63):2759 — 2764.

[25] лю ли, ван цян, чэнь юнхао. Научно-исследовательский прогресс в микробной ферментации для производства гиалуроновой кислоты [J]. Пищевая и ферментационная промышленность, 2009, 35(2): 125 — 129.