Каковы методы приготовления гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом?

Гиалуроновая кислота, также известный как стеклянная кислота, гликозаминогликан состоит из чередующихся глюкуроновой кислоты (GlcUA) и n-ацетилглюкозамина (GlcNAc) единиц. Гиалуроновая кислота-белый порошок, который не имеет запаха и вкуса. Она растворима в воде, но не растворима в органических растворителях. Его относительный молекулярный вес (Mr) варьируется от 1 до 7 градиентов. Имеет хорошую вязкость и псевдопластическую револогию, широко используется в офтальмологической микрохирургии, артрите, тканевой инженерии, хирургической профилактике адгезии и других областях [1]. Гиалуроновая кислота может быть получена путем экстракции тканей и микробной ферментации. Гиалуроновая кислота из различных источников не отличается по структуре, но гиалуроновая кислота с различными значениями Mr проявляет различную или даже противоположную биологическую активность, с очевидной зависимостью Mr.

Гиалуроновая кислота с молекулярным весомИз > 2 × 106 используется в офтальмологической хирургии и для лечения остеоартрита из-за его хороших вискоэластичных свойств; Гиалуроновая кислота с молекулярным весом (1-2) × 106 используется в глазных каплях и косметике благодаря своим хорошим увлажняющим свойствам; Г-н (1-8) × 104 гиалуроновая кислота с низким относительным молекулярным весом (гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом, гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом) и г-н < 1 × 104 гиалуроновая кислота олигосахариды занимаются биологическими видами деятельности, такими как содействие ангиогенезу и заживлению ран и борьбе с опухолями [2]. Автор анализирует последние исследования по методам приготовления и биологической деятельности гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом.

1 методы приготовления гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом

В настоящее времяМолекулярный вес гиалуроновой кислотыПолучаемый путем экстракции и изоляции от тканей животных или микробной ферментации, как правило, составляет от 2 до 7. Тем не менее, в настоящее время не существует единого стандарта на молекулярный вес гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, и, как правило, считается от 1 до 5 градиентов. Таким образом, низкий молекулярный вес гиалуроновой кислоты порошок может быть подготовлен сначала унизительной гиалуроновой кислоты в определенной степени, а затем очищать и рафинировать его. Существует множество методов деградации, которые можно подразделить на методы физической деградации, методы химической деградации и методы биологической деградации. Кроме того, гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может также производиться путем микробной ферментации. Различные методы деградации имеют свои преимущества и недостатки, и соответствующий метод деградации может быть выбран в соответствии с фактическими потребностями.

1. 1 метод физической деградации

Метод физической деградации использует физические факторы дляРазлагает гиалуроновую кислотуТакие, как тепло, механический сдвиг, ультрафиолетовое излучение, микроволны, ультразвук, гамма-излучения и т.д. В работе Choi et al. [3] сопоставляется разлагаемое воздействие облучения луча электронов (EB), гамма-излучения (GM), микроволнового облучения (MW) и термической обработки (TH) на разложение порошка гиалуроновой кислоты. Результаты показали, что все четыре метода могут разлагать Mr гиалуроновой кислоты с 1.04 × 106 до 2 × 105 до 3 × 105, но все они влияют на структуру гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом после разложения. Среди них метод обработки МВТ увеличивает уф-поглощение гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом на 265 нм, что вызывает двойные связи в молекулярной структуре и меняет цвет продукта на коричневый. Однако этот метод может повысить антиоксидантную активность гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом.

Методы ис и гм приводят к минимальным изменениям в ультрафиолетовом спектреГиалуроновая кислота с низким молекулярным весомПо сравнению с другими методами, указывающими на минимальные изменения молекулярной структуры во время разложения. Однако результирующие продукты имеют низкую полидисперсию (МВТ/мн 2,21 и 2,27, соответственно), методы эб и гм гиалуроновой кислотной деградации являются более случайными, чем метод МВТ. TH-это простой и легкий в управлении метод разложения гиалуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота порошок помещается в духовку на 90 градусов в течение 52 часов для получения продукта с узким диапазоном распределения Mr. Метод физической деградации не требует химических реагентов, не загрязняет окружающую среду, имеет простую процедуру постобработки и получает продукт с узким молекулярным распределением веса и хорошей термоустойчивостью. Однако для деградации этого метода требуется много времени, что не способствует массовому производству. В целях сокращения производственных издержек в основном используется метод химической деградации.

1. 2 метод химической деградации

Некоторые химические реагенты могут быть использованы для разрушенияЦепи гиалуроновой кислоты, тем самым достигая цели деградации. Соляная кислота широко используется для кислотного гидролиза, гидроксид натрия-для щелочного гидролиза, гипохлорит натрия и перекись водорода-для окислительной деградации. Основной принцип окислительной деградации заключается в Том, что кислородные радикалы, образующиеся окислителем, разрывают гликосидические связи гиалуроновых кислотных цепей. Чем выше концентрация H2 O2, тем быстрее происходит разложение. Добавление CuCl2 может значительно увеличить скорость разложения [4]. Кроме того, было установлено, что гиалуроновая кислота может подвергаться окислительному разложению в вайсбергере#39; система s [ascorbate + Cu(II)], но добавление некоторых соединений меркапто, таких как d-пенициллиамин и уменьшенный глутатион может подавить гиалуроновую кислоту разложения [5].

Помимо традиционных методов химического разложения, в последние годы гу и дрДеградация гиалуроновой кислоты, то есть использование электродов Ti/TiO2-RuO2 для электролиза раствора гиалуроновой кислоты (0,1% вт/в), с равномерным колебанием во время процесса электролиза и температурой, регулируемой при 50 градусах. Результаты показали, что Mr гиалуроновой кислоты может быть уменьшен с 1,49 до 6,9 до 6,9 в течение 120 мин. фтер-ик спектроскопия и 1ч и 13с -NMR результаты показали, что химическая структура гиалуроновой кислоты не претерпела значительных изменений электрохимическим методом. Таким образом, электрохимический метод является простым и практически осуществимым с коротким периодом разложения и представляет собой новый метод с перспективами применения. С помощью метода химической деградации Mr продукта можно контролировать путем регулирования количества добавляемого химического реагента и времени реакции. Время разложения является коротким, что снижает производственные издержки. Однако недостаток заключается в Том, что условия реакции относительно суровы, что не только разрушает гликосидическую связь на сахарной цепи, но и может разрушить структуру остатков моносакварида. В продукте могут также присутствовать остатки окислителя, что снижает качество продукта.

1. 3 метод биодеградации

Гиалуроновая кислота разлагаетсяДействие гиалуронидазы(гиалуронидаз, гиалуроновая кислота), которая разрывает гликосидическую связь. В прошлом гиалуронидаз в основном производился из яичек животных. Annal- isA/данные отсутствуют.et al. [7] использовали гиалуронидазу (вт) для гидролиза гиалуроновой кислоты В случае необходимости3. Пробиркаи обнаружили, что вт может значительно уменьшить Mr гиалуроновой кислоты. Чем выше концентрация фермента и чем дольше время, тем короче цепочка гиалуроновой кислоты. Экспериментальные результаты показывают, что Mr гиалуроновой кислоты может быть всего 1 × 104 после 24 часов ферзиматического гидролиза с вт 10 U·mL-1. 13. В работе Cui Xiangzhen et al. [8] определены оптимальные условия для гиалуронидационного гидролиза гиалуроновой кислоты, которые включают концентрацию под давлением 10 г · л -1, концентрацию фермента 150 000 г · л -1, pH 5,0 и температуру реакции 50 °C. Гиалуроновая кислота с различным Mr может быть получена путем регулирования времени реакции. Однако метод получения гиалуроновой кислоты от животных яичек ограничен сырьем и является относительно дорогим. Было обнаружено, что некоторые бактерии стрептококка могут производить гиалуроновую кислоту как.

8. В работе eii -safory et al. [9] приводится краткое описание типов бактерий, которые могут производить гиалуроны, включая стрептококки agalactiae, стрептококки pyogenes, стрептококки пневмонии, стрептококка intermedium, стрептококка consellatus, стрептококка dysgalactiae, стрептококка uberis, стрептококка zooepidemicus. Эти стрептококковые бактерии производят гиалуронидазу, которая разлагает гиалуроновую кислоту, схлопывая n-ацетилглукозамин и образуя Грааль -4,5- алдоническую кислоту остатков на недеградировавшей поверхности. В дополнение к гиалуронидазе, глюкуронидазе и гексаамидазе также имеют эффектУнизительная гиалуроновая кислота[10].

Энзиматический гидролиз является самым мягким методом разложения, который оказывает наименьшее воздействие на организм человекаСтруктура гиалуроновой кислотыИ, следовательно, его деятельность. Используется для приготовления гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, а гиалуроновая кислота олигосахариды также могут быть получены после разделения хроматографии геля. Однако источник гиалуроновой кислоты как является ограниченным и дорогим, что в значительной степени ограничивает ее применение.

1. 4 микробная ферментация

Вышеуказанные методы подготовкиГиалуроновая кислота с низким молекулярным весомВсе они используют готовую гиалуроновую кислоту для дальнейшей деградации, которая является сложной и требует много времени, и некоторая гиалуроновая кислота также теряется в процессе деградации. В последние годы исследования показали, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может производиться непосредственно через культуру ферментации, главным образом путем изменения штамма, состава культурной среды или добавления определенного вещества в процессе ферментации. Американский патент [11] сообщает, что рекомбинант Bacillus subtilis может производить 2 × 104-8 × 104 гиалуроновую кислоту с низким молекулярным весом в условиях культуры с измененной температурой. Этот метод предполагает отвод при температуре, подходящей для роста штамма в течение определенного периода времени, а затем повышение температуры для достижения цели производства гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом.

Пиреш и др. [12] модифицировали среду для ферментации zooepidemicus стрептококка наПроизводить гиалуроновую кислоту- да. Они использовали производные сельскохозяйственной продукции, такие как гидролизат соевого белка, концентрированный белок сыворотки и жидкость для орехов кешью в качестве среды, а также синтетическую среду с глюкозой в качестве источника углерода и дрожжевой экстракт в качестве источника азота в качестве средства ограничения выбросов. Средняя концентрация гиалуроновой кислоты, производимой всеми сельскохозяйственными продуктами в качестве культурной среды, составляла от 103 до 104, среди которых концентрация гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, производимой жидкой средой кешью, составляла около 2 ° 104.

Liu et al. [13] добавляют пероксид водорода (1,0 ммоль · гиалуроновая кислота г -1) и аскорбат (0,5 ммоль · гиалуроновая кислота г -1) в брод ферментации Стрептококк. Чтоzooepidemicus при 8 и 12 ч ферментации и используют окислительную деструкцию для получения окончательного результатаПродукт гиалуроновой кислотыС мистером 8 - го 104 - го. Кислота) в 8 и 12 ч. Конечный продукт гиалуроновой кислоты имеет Mr 8 × 104, и добавляемые вещества не влияют на рост Streptococcus zooepidemicus. При разложении добавленного вещества было получено определенное количество гиалуроновой кислоты, которая была добавлена в процессе ферментации, и та же гиалуроновая кислота лм-вт. Liu et al. [14] добавляют гиалуроновую кислоту в брот ферментации при различных концентрациях в течение 8 часов ферментации. При массовых концентрациях 0,15, 0,20 и 0,25 г · л -1 Mr гиалуроновой кислоты был снижен до 4,5 ° 104, 3,2 ° 104 и 2,1 ° 104, соответственно.

Микробная ферментация является распространенным методом производстваПорошок гиалуроновой кислоты, а непосредственное производство гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом путем изменения условий ферментации может устранить необходимость последующих процессов деградации. При дальнейшей оптимизации условий ферментации, условия ферментации могут быть скорректированы в соответствии с фактическими потребностями для непосредственного производства гиалуроновой кислоты с различным Mr, снижая производственные затраты и имея высокую ценность применения для крупномасштабного производства гиалуроновой кислоты лм-вт.

2 биологическая активность гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом

Исследования показали, чтоБиологическая активность гиалуроновой кислоты порошкаВ значительной степени зависит от молекулярного веса. Статья посвящена противоопухолевой, провоспалительной реакции и иммунной регуляции биологической деятельности гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом.

2. 1 противоопухолевый эффект

Аланис и др. [15] показали этоГиалуроновая кислота с низким молекулярным весомСнижение роста колоректального карциномы (КПР) клеток В случае необходимостиvivo и in vitro. Результаты экспериментов in vitro показали, что низкая доза гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом (20 μg·mL-1) была единственным условием, которое значительно сократило распространение опухолевых клеток CT26. Этот эффект был достигнут при помощи рецептора CD44, а использование гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом (1-3) × 105 групп значительно увеличило апоптоз клеток CT26 (около 50%) по сравнению с использованием гиалуроновой кислоты с высоким содержанием Mr (1.5-1.8) × 106 групп; Эксперименты in vivo показали, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может снизить рост опухолевых клеток РЦР и повысить выживаемость опухолевых мышей. Авторы предполагают, что механизм должен оказывать противоопухолевый эффект путем увеличения представления антигена дендритными клетками (рс). Teng et al. [16] полагают, что гиалуроновая кислота может регулировать рост и дифференциацию клеток КРС путем ингибирования механизма apoptosis в сочетании с гиалуроновой синтазой 3 (гиалуроновая синтаза 3, гиалуроновая кислота 3). Механизм действия гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом в противоопухолевой антиопухолевой среде до сих пор не является достаточным, что может быть связано с ее Mr, концентрацией и реакцией с другими матричными компонентами в микросреде опухоли.

2.2 поощрение воспалительной реакции

Существует много результатов исследований о взаимосвязи между нимиГиалуроновая кислота с низким молекулярным весом и воспаление- да. Еще в 1996 году Mckee et al. [17] обнаружили, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может вызывать макрофаги к образованию мононуклеарных клеток, химически привлекающих белков -1 (MCP-1), воспалительных гиалуроновых кислот макроп Протеин -1α (mpi -1α), макро гиалуроническая кислота in- фламаторный протеин -1β (mpi -1β) и другие химиомины, тем самым вызывая воспаление. Voel mp -1α, и macrophage воспалительный белок 1β (macrophage воспалительный белок -1β, mp -1β) и т.д., которые вызывают воспаление. Voelcker et al. [18] полагают, что фрагменты гиалуроновой кислоты могут рассматриваться как платные рецепторы (TLR) и вызывать воспалительную реакцию.

Farwick et al. [19] использовали реконструированную модель эпидермиса человека и обнаружили это2. Гиалуроновая кислота 104Может значительно упрегулировать выражение фактора некроза опухоли (TNF-α) в этой модели, что указывает на воспалительную реакцию. Однако 5 × 104 гиалуроновая кислота существенно не изменила выражения TNF-α и не продемонстрировала воспалительной реакции. Лайл и др. [20] исследовали влияние гиалуроновой кислоты с различным Mr на выработку оксида азота в клетках мышей RAW264. 7 при воспалительных или невоспалительных условиях (оксид азота является прямым индикатором воспалительной реакции с помощью макрофага). При самых высоких воспалительных условиях, гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом незначительно увеличила свое производство, что указывает на то, что если эндотоксин снижается до крайне низкого уровня, то гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом не вызывает непосредственно воспалительные реакции через макрофаг в нормальных тканях.

2.3 иммунное регулирование

Это подтверждают национальные и зарубежные исследованияЗдесь замешана гиалуроновая кислотаВ регулировании иммунной системы человека. Низкая концентрация гиалуроновой кислоты оказывает незначительное стимулирующее воздействие на фагоциты и естественные клетки-убийцы, но препятствует трансформации лимфоцитов и образованию розеток красных кровяных клеток. В то же время высокие концентрации гиалуроновой кислоты оказывают значительное ингибиторное воздействие на лимфоциты, фагоциты, естественные клетки-убийцы и т.д. [21]. Alaniz et al. [22] пришли к выводу, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может способствовать зреванию рс, увеличению производства ил -12 и сокращению производства ил -10, а также давать конкретную цитотоксичную T-лимфоцитную реакцию и реакцию иммунной защиты. И дендритические клетки/т лимфоциты (DC/TL), предварительно обработанные гиалуроновой кислотой с низким молекулярным весом, повысили миграционный потенциал в направлении хемокин лиганд -19 (CCL-19) и хемокин лиганд -21 (CCL-21), и эти миграционные возможности повышают агрегирование DC/TL клеток в лимфоузлах.

2. 4. Прочие расходы

Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весомИмеет множество других биологических видов деятельности. Пиллони и др. [23] обнаружили, что эксперименты in vitro показали, что гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может способствовать миграции и дифференциации мезенхимальных клеток, тем самым способствуя образованию костей. Gariboldi et al. [24] обнаружили, что в случае повреждения кожи гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом может стимулировать кератиноциты для увеличения производства β-defensin 2, что увеличивает функцию лечения кожи. Что может быть связано с повышенной антибактериальной активностью кожи, вызванной увеличением производства бета-защицина 2.

3. Перспективы на будущее

Подготовка к конференцииГиалуроновая кислота с низким молекулярным весомЯвляется предварительным условием для исследований и применения. В настоящее время для крупномасштабного производства используются главным образом методы химической деградации, которые оказывают значительное влияние на структуру получаемого продукта. В отличие от этого, метод биоразложения имеет мягкие условия реакции и простой процесс, и является методом разложения, который производит лучшую структуру гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом. В то же время метод микробной ферментации для производства гиалуроновой кислоты лм-вт является новым методом, имеющим ценность с точки зрения промышленного развития, но этот метод все еще далек от крупномасштабного производства. Поэтому по каждому методу все еще необходимы дальнейшие изыскания и исследования.

Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весомИмеет разнообразные биологические виды деятельности, и биологические агенты могут разрабатываться и готовиться на основе этих видов деятельности. Например, ожидается, что антиопухолевый эффект будет развит в адъювант для лечения опухоли. Кроме того, его иммуномодуляторный эффект может также играть роль в подготовке иммунных адъювантов. Существует много других биологических видов деятельности с низким молекулярным весом гиалуроновой кислоты, но до сих пор нет систематических фармакологических исследований или клинических испытаний. Все это нерешенные вопросы для гиалуроновой кислоты с низким молекулярным весом, и необходимы более углубленные исследования.

1. Рекомендация суда

[1] цуй Y, дуан Q, ли Y H. Исследования в области гиалуроника Кислота [J]. J Changchun Univ Sci Technol, 2011,34(3) : 101 — 106.

[2] ян г л, го х п, луан и г. Применение натрия хья-луронат с В отличие от других Относительный показатель Молекулярная масса [J], питание и Наркотик,2005,7 (12) : 1-3.

Чхве джей, ким Джей кей, ким джей х и др. разрушение гиалуроника Кислотный порошок при облучении электрическим лучом, облучении гамма-лучом, микроволновом облучении и термической обработке: сравнительное исследование [J]. Карбогидр полим,2010,79(4) : 1080-1085.

[4] ладислав - с, власта B, Моника, С, и, и Al. Деградация окружающей среды С высоким молекулярным весом - гиалуронан  По запросу: - водород Пероксид (пероксид) in  В настоящее время Наличие ионов cupric [J]. Карбогидр Res,2006,341 (5) : 639- 644.

[5]HRABROV E,VALACHOV K,RYCHLY J, и др#39; система s: Pro- и антиоксидативная Последствия для окружающей среды Соединенные Штаты америки Некоторые из них Соединения тиола [J]. 1. Полим. Degra Stab,2009,94(10) : 1867 — 1875.

[6] гу з м, цай Q Y, он Y, и др. разложение гиалуронана ан 1. Электрохимический состав Процесс [J]. - карбогид. Полим,2010,82:521 — 523.

[7]ANNALISA L G,MARIO D R,IOLANDA M, и др Гиалуронан гидродинамик 3. Определение характеристик Использование программного обеспечения a  Исключение по размеру Хроматографический-тройной детектор 1. Массив В системе организации объединенных наций В течение года in  vitro  Ферзиматическое разложение [J]. Анал биохем,2010,404(1) : 21 — 29.

[8] цуй X Z, лю а H,WANG F S,et al. Чин дж. Биохим фарм,2007,28 (3) : 161 — 163.

[9] eisafory N S,LEE G C,LEE C. C.K. Характеристика hya- luronate lyase из Steptococcus pyogenes bacteriophage H4489A. [J]. Карбогидр полим,2011,84(3) : 1182 — 1191.

[10]FRASER J RE,LAURENT T C,LAURENT U B.Hyaluronan: Его характер, распределение, функции и оборот [J]. Стажер мед, 1997,242(1) : 27-33.

[11] запасы С. S М, коричневый - с. Производство и продажа Соединенные Штаты америки Низкий уровень дохода 10. Молекулярная структура Вес гиалуроновой кислоты: US,WO /2007 /093179[P].2007-8-23.

[12] пиреш A M B, маседо AC, эгути S Y, и др. микробное производство гиалуроновой кислоты из производных сельскохозяйственных ресурсов [J]. Biores Technol,2010,101 (16) : 6506-6509.

[13]LIU L,DU G C,CHEN J,et al.Microbial производство гиалуроновой кислоты с низким моо-лечным весом путем добавления пероксида водорода и аскорбата Партия (в упаковке) Культура и искусство Соединенные Штаты америки Streptococcus  Zooepidemicus [J]. Biores Technol,2009,100(1) : 362 — 367.

[14]LIU L,DU G C,CHEN J,et al.Influence Соединенные Штаты америкиhyaluronidase ad- dition on В настоящее время Производство и продажа of  Гиалуроновая кислота готова Пакетная культура Streptococcus zooepidemicus[J]. - продукты питания Химия,2008,110 (4) : 923-926.

[15] аланис - я, риццо - м, мальвичини М, и al.Low 10. Молекулярная структура Гиалуронанный вес подавляет рост колоректального рака путем декорирования — поют распространение опухолевых клеток и стимулируют иммунную реакцию [J]. Рак летт,2009,278 (1) : 9-16.

[16]TENG B P,HEFFLER M D,LAI E C,et al.hyalu-ronan synthase-3 Уменьшение объема ресурсов Подкожная ткань (подкожная) Рост рака толстой кишки Увеличение апоптоза [J]. Антираковый агент медхим,2011,11 (7) 620-628.

[17] макки C  - м, пенно М-р б, ковман м, и др. гиалуронан (ха) 2. Фрагменты: В случае необходимости Хемокин (химия) - генная инженерия Выражение в альвеоларе - макрофаги. Роль размера га и CD44[J]. J Clin Invest, 1996,98 (10) : 2403-2413.

[18] фрагменты фолькера V, гебхарда C, авербека M и др. гиалу-ронана вызывают упрегуляцию цитокина и металлопротеазы В клетках меланомы человека частично путем сигнализации через TLR4[J]. Бывшая югославская республика македония Дерматол,2008,17 (2) : 100 — 107.

[19] фарвик м,GAUGLITZ G,PAVICIC T, и др Выражение TNF-alpha в восстановленном эпидермисе [J]. Кожа Phar- macol Physiol,2011,24(4) : 210-217.

[20]LYLE D B,BREGER J C,BAEVA L F,et al. J биомед матер Res A,2010,94(3) : 893-904.

[21]KE C L,ZENG X X. Прогресс в исследованиях биоактивности hy- алуроновой кислоты [J]. Чин мед биотчнол, 2009,4(2) : 148-151.

[22] аланис - я, риццо М, гарсия м., и др 10. Молекулярная структура Гиалуронан-прекондиционирование дендритных клеток, импульсируемых опухолями Повышает их миграционную способность и обеспечивает иммунитет против мурин В прямой кишки  Рак [J]. - Рак;  Иммунизация и иммунизация Иммунизация, 2011,60(10) : 1383 — 1395.

[23] пиллони а, бербард джи у. Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом увеличивает остеогенез In vitro[J]. J Dent Res,1992,71:574.

[24]GARIBOLDI S,PALAZZO M,ZANOBBIO L,et al.Low molec- кулярная гиалуроновая кислота повышает самозащиту кожи epi- телия путем индукции β-defensin 2 via TLR2 и TLR4[J]. J иммунол,2008,181 (3) : 2103-2110.