Какие виды применения гиалуроновой кислоты?

Гиалуроновая кислота, also known as hyaluronic acid, is an acidic mucopolysaccharide that forms a viscoelastic substance when combined with water molecules [1]. Hyaluronic acid is mainly found in the skin and connective tissues of the human body, where it acts as an extracellular matrix for cellular insertion. In addition to providing a certain volume of extracellular matrix for the cells in the body, hyaluronic acid also influences the stability, binding and viscoelasticity of the tissues. В настоящее времяmolecular structure of all natural hyaluronic acids is the same, with virtually no species- or tissue-specific differences, so pure hyaluronic acid is not immunogenic [2].

Hyaluronic acid was first isolated from the vitreous body of the bovine eye by Meyer et al, Professor of Ophthalmology at Columbia University, USA, in 1934 [3]. Since Kendall et al. discovered that Streptococcus haemolyticus could produce hyaluronic acid in 1937, many scientists and scholars have been engaged in the study of hyaluronic acid production by microbial fermentation. In 1985, Shiseido of Japan first reported the production of hyaluronic acid by streptococcal fermentation. In 2003, the United States also approved a patent for the production of hyaluronic acid by fermentation [4].

Since then, there have been many studies on the selection and breeding of hyaluronic acid fermentation strains. For example, Fong et al. [5] obtained non-hemolytic and non-hyaluronidase-producing strains of Streptococcus zooepidemicus by mutagenicity with nitrosoguanidine. Up to now, the technology of hyaluronic acid production by microbial fermentation has been matured in foreign countries and has entered the industrialisation stage. In China, the production of hyaluronic acid by fermentation of Streptococcus faecalis has also become a research hotspot and has gradually entered into the industrialisation stage, and the development, production and application of hyaluronic acid has a very attractive prospect.

1 физические и химические свойства и физиологические функции гиалуроновой кислоты

1.1 физические и химические свойства

Гиалуроновая кислота растворима в воде, и ее раствор кислый с определенным отрицательным зарядом. Молекула гиалуроновой кислоты является высоким молекулярным полисахаридом, образуемым полимеризацией дисакхаридных единиц гравитационной глюкозаминоглюкозы и гравитационной глюкозаминоглюкозы.

Hyaluronic acid is a major component of some bacterial pods such as Streptococcus and Pseudomonas aeruginosa. Unlike other mucopolysaccharides, hyaluronic acid is an acidic mucopolysaccharide and does not contain sulphur in its molecular structure. В настоящее времяspecific intermolecular configuration of hyaluronic acid gives it a high viscosity and moisturising effect. Hyaluronic acid molecules can carry about 500 times as much water as themselves, which is recognised as the best moisturising substance, and is therefore mass-produced and widely used in functional foods and cosmetics [6].

1.2 физиологические функции

1.2.1 функция удержания воды:

Hyaluronic acid has strong water absorption and water retention. In higher concentration solution, hyaluronic acid has strong hydrophilicity, and its long molecular chains are interwoven in a grid shape, which are combined with water molecules through hydrogen bonding.

1.2.2 защита кожи:

The effect of hyaluronic acid on the skin depends on its molecular weight. Hyaluronic acid with large molecular weight is mainly used for skin moisturising. Hyaluronic acid coated on the skin surface can quickly form a breathable hydration film wrapped around the skin surface, which softens the skin's роговица stratum и дополнительно улучшает всасывание и использование активных веществ роговицей stratum кожи, тем самым делая кожу нежной и гладкой [7].

1.2.3 функция противостарения:

Гиалуроновая кислота имеет функцию уборки свободных радикалов, так что она может замедлить старение кожи и защитить кожу от повреждений.

1.2.4 другие функции:

Hyaluronic acid has the function of drug-carrying, which can be used as a carrier to embed drugs, not only slow release but also promote drug absorption. Hyaluronic acid also has antibacterial and anti-inflammatory effects [8].

2 применение гиалуроновой кислоты

2.1 применение гиалуроновой кислоты в продуктах питания для здоровья

Продукты на основе гиалуроновой кислоты стали популярными в японии в 1980 - х годах [8]. Являясь функциональной пищей, гиалуроновая кислота не оказывает непосредственного влияния на здоровье человека после потребления, но увеличивает прекурсоры для синтеза гиалуроновой кислоты в организме и способствует синтезу гиалуроновой кислоты в коже и других тканях [9].

2.2 применение гиалуроновой кислоты в косметике

As mentioned earlier, hyaluronic acid has strong moisturising properties and is a naturally occurring substance found in a wide range of skin and other tissues. This property has led to its popularity in the cosmetic industry worldwide [9]. Currently, there are many cosmetic products containing hyaluronic acid in their formulations, such as toners, lotions, serum capsules, masks, body lotions, powders, lipsticks, shampoos, sunscreens, conditioners, mousses, and so on [10].

2.2.1 увлажнение:

Увлажнение является основной функциейГиалуроновая кислота в косметике- да. По сравнению с глицеролом, пропиленгликолем и другими широко используемыми гумэкпатами гиалуроническая кислота обладает самой сильной гигроскопичностью при более низкой относительной влажности (менее 33%) и самой слабой гигроскопичностью при более высокой относительной влажности (более 75%), которая подходит для защиты кожи в различные сезоны, а также для различных требований к увлажняющим эффектам косметики в различных влажных средах (например, сухом зимнем и влажном лете). Другими словами, увлажняющие свойства гиалуроновой кислоты не зависят от относительной влажности окружающей среды [10].

Of course, the moisturising property of hyaluronic acid is also related to its relative molecular weight, the larger the molecular weight, the stronger the moisturising property; the smaller the molecular weight, the weaker the moisturising property [10]. Hyaluronic acid as a moisturising agent is seldom used alone, but is often used in conjunction with other moisturising agents, so as to complement each other's сильные стороны и достичь лучших белящих и увлажняющих эффектов.

2.2.2 дополнительное питание кожи:

Exogenous supplementation of hyaluronic acid can be used as a supplement to the skin's эндогенная гиалуроновая кислота. Регулярное использование соответствующей косметики способствует переносу питательных веществ кожи и метаболических отходов, поддерживая определенный уровень содержания воды в коже, с тем чтобы добиться эффекта задержки старения кожи, красоты и ухода за кожей.

2.2.3 защита от солнечных лучей и восстановление поврежденной кожи:

Hyaluronic acid has a certain effect on sun protection, but its mechanism of action is different from that of ordinary sunscreen. Sunscreens often include ultraviolet absorbers to achieve the purpose of sun protection; hyaluronic acid can largely reduce the transmittance of ultraviolet rays and repair skin damage caused by the small amount of ultraviolet rays that pass through. When the skin is exposed to sunlight, resulting in redness, burning pain, peeling, etc., cosmetics containing hyaluronic acid can be used to promote the proliferation and differentiation of epidermal cells, and hyaluronic acid can be used to remove the effect of oxygen free radicals to help the injured part of the skin to recover [10].

2.2.4 свойства смазки и формирования фильтров:

Hyaluronic acid has certain lubricating and film-forming properties, which can be used in cosmetics to enhance lubrication, increase the feel of skin care, and make the face feel good, and its film can be formed on the surface of the skin, which can improve the cosmetic effect of the skin, and make the skin have a good feeling of smoothness and moistness. When using shampoo and hair care products containing hyaluronic acid, it is equivalent to coating the surface of the hair with a protective film that lubricates and removes static electricity, which has the effect of making the hair easy to take care of and preventing it from falling off.

2.2.5 утолщение:

Hyaluronic acid has a certain viscosity after absorbing water, and the 1% concentration of aqueous solution is in the form of a gel, which can be added to water, creams and other cosmetics to increase the viscosity and stability.

2.3 применение гиалуроновой кислоты при косметической инъекции

Как в зарубежных странах, так и в крупных городах, инъекционная косметическая технология сегодня является популярной косметической технологией. Благодаря подкожной инъекции наполнителей, морщины кожи могут быть устранены быстро, такие как увеличение губ, подбородка, ринопластика и другие косметические операции когда-то использовали коллаген раствор в качестве наполнителя.

Although natural collagen, like hyaluronic acid, is the main component of the extracellular matrix of animal connective tissues, the commercial collagen used in the cosmetic market is generally a protein extracted from animal tissues, and its structure and amino acid composition are not exactly the same as that of collagen in human tissues, so it has a certain degree of immunogenicity, and once injected subcutaneously, it will most likely cause immune response, leading to serious consequences and physical harm and economic losses to consumers. This can lead to serious consequences, causing bodily harm and economic loss to the consumer. Therefore, when using natural collagen as a cosmetic filler, it is necessary to conduct a ‘skin test’ [10].

Hyaluronic acid soft-tissue fillers can be injected or used surgically to eliminate crow' ноги, носолабные складки и другие морщины лица в определенной степени. Наполнители для увеличения губ могут уменьшить местный коллапс, вызванный атрофией лица и некоторые шрамы на лице, такие как акне и заживающие шрамы. Взаимосвязанные наполнители гиалуроновой кислоты не могут использоваться для увеличения груди, поскольку они не являются постоянными и через несколько месяцев будут разлагаться и поглощаться тканями.

2.4 ортопедическое применение гиалуроновой кислоты

2.4.1 применение при лечении заболеваний суставов:

Hyaluronic acid is the main component of cartilage and synovial fluid, and its physiological properties play an irreplaceable role in the function of joints [10]. Abnormalities in the production and metabolism of hyaluronic acid in the joints can lead to the deterioration of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and other infectious and non-infectious joint diseases, as well as to the degradation and destruction of cartilage.

При лечении заболеваний суставов гиалуроновая кислота может вводиться для пополнения и замены синовиальной жидкости, в основном за счет добавления экзогенной гиалуроновой кислоты, для содействия восстановлению хряща и смазки синовиальной жидкости, с тем чтобы улучшить работу суставов [11].

2.4.2 применение в целях предотвращения послеоперационного сцепления:

Hyaluronic acid has been widely used to prevent postoperative tissue adhesions. As early as 1980, hyaluronic acid was first successfully used in the treatment of tendon repair in order to reduce postoperative adhesions. Numerous animal studies and clinical trials have shown that hyaluronic acid is a safe and effective substance for the prevention and reduction of post-surgical tissue adhesions [12].

2.5 гиалуроновая кислота при офтальмологическом лечении

2.5.1 распределение и роль гиалуроновой кислоты в глазах животных:

As an acidic mucopolysaccharide, hyaluronic acid is distributed in the intercellular matrix of various tissues in animals, and has the important physiological functions of maintaining a stable osmotic pressure in cells and bonding adjacent cells [13]. The content of hyaluronic acid in the vitreous humor of animal eyes is high, and the content of hyaluronic acid in the vitreous humor of adult animals is higher than that of juvenile animals. Of course, the distribution of hyaluronic acid in the vitreous body of the eye is not uniform, with a low level of hyaluronic acid in the middle of the vitreous body of the eye and a high level of hyaluronic acid in the vicinity of the ciliary body.

2.5.2 гиалуронат натрия используется в офтальмологической хирургии:

Гиалуроновая кислота имеет широкий спектр применения в офтальмологической хирургии, главным образом, благодаря своим свойствам вязкости, pseudoplasticity, эластичности, адгезии и coatability, что делает ее важной функцией, такой как вискоэластичное прокладочное покрытие, внутритканевое отделение, вязкая окклюзия, вязкий гемостаз, вискоэластичное прокладочное покрытие, упругость фиксации и так далее [14].

Currently, hyaluronic acid is used as a viscoelastic agent in many ophthalmic surgeries, such as retina-related surgeries, cataract-related surgeries, and artificial lens-related surgeries.

The Натриевая соль гиалуроновой кислоты plays a very important role in IOL implantation and cataract surgery. For example, hyaluronic acid-Na can be injected into the anterior chamber of the cornea in order to form a protective layer in the cornea's эндотелия, который не только снижает скорость потери эндотелиальных клеток, но и уменьшает вредное воздействие на эндотелиальные клетки из-за механического ножа и имплантации иолов; Кроме того, для имплантации линзы в роговицу, гиалуроновая кислота может быть введена в передней камере. Кроме того, он может быть использован для углубления передней камеры и открытия капсулы объектива таким образом, чтобы передняя камера IOL могла легко попасть в переднюю камеру для плавной имплантации объектива [15].

By injecting hyaluronic acid into the anterior chamber, the normal depth of the anterior chamber can be maintained, the complications of insufficient aqueous secretion and choroidal detachment after glaucoma surgery can be reduced, the occurrence of shallow anterior chamber can be prevented, and the injection of hyaluronic acid-Na in the anterior chamber and subconjunctival valve can reduce the rate of haemorrhage, post-surgical scarring and post-surgical adhesion, and increase the rate of functional follicle formation. Therefore, the use of hyaluronan-Na in ophthalmic surgery can better prevent the formation of postoperative scarring, reduce intraocular pressure and the incidence of shallow anterior chamber and choroidal detachment, and is a safe, reliable, and effective treatment for glaucoma [16].

Hyaluronic acid-Na also plays an important role in corneal surgery, mainly in its protective effects on tissues, such as avoiding damage to intraocular tissues by surgical instruments, reducing astigmatism in the postoperative period, reducing the sudden loss of aqueous humor, avoiding postoperative adhesions, and facilitating postoperative recovery of epithelial tissues. The use of hyaluronic acid-Na in corneal transplantation can effectively protect the corneal tissue and promote the recovery of the transparency of the corneal implant [16].

2.5.3 роль гиалуроната натрия в смазке глаз:

Dry eye disease is a common comprehensive ophthalmic disease, which is mainly caused by the dysfunction of certain ocular gland cells, including various types of conjunctivitis. Hyaluronic acid-Na has a prolonged residence time in the eye due to its non-Newtonian fluid properties. Hyaluronic acid-Na also has more hydrophilic groups, which can combine with water molecules to achieve hydrophilicity and lubrication, so it can alleviate the symptoms of dry eyes to a certain extent. This is because when blinking, hyaluronic acid-Na has a certain degree of viscoelasticity like tear mucin, so it can replace the role of tear mucin and alleviate the discomfort of dry eyes [17].

2.5.4 роль гиалуроновой кислоты в офтальмологических препаратах:

The properties of dilute solution of hyaluronic acid are close to those of tear fluid, which belongs to non-Newtonian fluid, and its viscosity and elasticity are the same as those of animal tear fluid, with good biotolerance. Therefore, hyaluronic acid solution can be used as a pharmaceutical medium to thicken ophthalmic preparations, and its effect is better than the general chemical thickeners.

Currently, hyaluronic acid-Na is also widely used as an ophthalmic agent to treat intraocular inflammation by intraocular injection of highly concentrated hyaluronic acid mixed with anti-inflammatory drugs in a gel. This method is different from systemic medications such as oral medications or intravenous injections, and it has the characteristics of quick effect and less frequent administration, which can reduce the pain of patients [17].

2.5.5 другие виды применения гиалуроновой кислоты в офтальмологии:

В дополнение к вышеуказанным применениям гиалуроновая кислота также играет роль во многих других клинических применениях в офтальмологии, таких как глазная травма, удаление передней камеры кровотечения, экстракулярная мышечная хирургия и опорно-двигательного аппарата.

2.5.6 неблагоприятные последствия:

Increased intraocular pressure is a common complication following ophthalmic surgery due to blockage of ocular outflow pathways, e.g., tissue debris, tissue oedema, and tissue residue [17]. This complication occurs mainly a few hours after injection and peaks when the postoperative intraocular pressure normalises, and the peak intraocular pressure is related to the concentration of hyaluronan-Na. In order to reduce the postoperative increase in intraocular pressure and in patients with glaucoma, it is generally recommended that hyaluronan be aspirated or flushed out of the anterior chamber after surgery.

Когда гиалуроновая кислота используется в глазной хирургии, воспалительные реакции и водное облако могут периодически возникать в течение 24 часов, а некоторые воспалительные реакции могут сохраняться в течение нескольких недель, главным образом из-за таких примесей, как белок или остатки нуклеиновой кислоты в составе гиалуроновой кислоты, а также повреждений хирургических инструментов, остатков тканей и отсутствия своевременного удаления крови [17].

2.6 другие виды применения гиалуроновой кислоты

2.6.1 применение в урологии:

Hyaluronic acid can be injected directly into the bladder as a temporary replacement for the lack of a protective layer of bladder epithelial glycosaminoglycans, thus achieving the purpose of treating interstitial cystitis [18]. Currently, hyaluronic acid is being used for a wider range of indications than just interstitial cystitis, which provides a broader market opportunity for hyaluronic acid products [19].

2.6.2 применение в диагностике заболеваний:

Учитывая, что уровень гиалуроновой кислоты в организме показывает значительное увеличение в начале многих заболеваний, можно отразить изменения различных заболеваний путем измерения гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

3 методы производства гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота может быть получена двумя способами: экстракция тканей животных и микробная ферментация. Среди них микробная ферментация является основным методом производства гиалуроновой кислоты в настоящее время.

3.1 извлечение тканей животных

Гиалуроновая кислота присутствует почти во всех тканях животных и широко распространена. Животные материалы, которые могут быть использованы для экстракции гиалуроновой кислоты в основном включают в себя стекловидного тела куриной короны и коровьей#39 глаз, пуповина человеческого и так далее. Основными оперативными процедурами являются:

Raw materials → acetone or ethanol to raw materials degreasing, dehydration, air drying → soaked in distilled water, filtration → aqueous sodium chloride and chloroform solution treatment → add trypsin insulation → ion exchange agent treatment, purification → refined hyaluronic acid.

Метод экстракции тканей животных имеет более высокие требования к сырью, которое должно быть свежим и безопасным. Сырье животных тканей дорого, и трудно получить некоторые из них, что в значительной степени зависит от цикла роста животных и сезонов, поэтому чистота гиалуроновой кислоты в сырье животных тканей не высока, а урожайность низка.

The extraction of hyaluronic acid is complicated by the consumption of large amounts of organic solvents and hydrolytic enzymes, and the number of operating units increases the cost of hyaluronic acid extraction. In addition, due to the low purity of hyaluronic acid extracted from animal tissues, further refinement and purification of the product is more complicated, which limits the application of the product. The extraction method can no longer meet the current market needs, so fermentation has basically replaced the extraction method for the production of hyaluronic acid [20].

3.2 микробная ферментация

The production of hyaluronic acid by microbial fermentation has been studied since the 1930s. Since hyaluronic acid in the fermentation broth exists in a free state, it is easy to isolate and purify hyaluronic acid. Therefore, the production of hyaluronic acid by microbial fermentation method has more advantages than that by animal tissue extraction method, such as low production cost and unlimited scale of raw materials.

There are two types of streptococci that can produce hyaluronic acid: group A and group C. Group A mainly includes Streptococcus pyogenes, which is generally not used as a production strain because of its strong pathogenicity; group C includes Streptococcus zooepidemicus, Streptococcus equi, and Streptococcus equi, etc., which are all used in the production of hyaluronic acid, and are also used in the production of hyaluronic acid. Group C includes S. zooepidemicus, S. equi, S. equisimilis, etc., all of which are non-pathogenic bacteria, so they can be used as hyaluronic acid production strains [21]. Luo Ruiming et al. [22] isolated Streptococcus zooepidemicus strain NUF-035 from the lung fluid of sheep with pneumonia, and the yield of hyaluronic acid obtained by optimising the medium was 1.88 g/L. Feng Jiansheng et al.

Фенг цяньцянь и др. [23] использовали Streptococcus equi SH0 в качестве исходного штамма и выбрали генетически стабильный, негемолитный и гиалуронидационный штамм SH0201 путем физического и химического мутагенеза, а также получили гиалуроновую кислоту с относительным молекулярным весом 2,06 ×106 Da путем ферментации фляг. Ли зиганг и др. [24] выделяют штамм фекалий Streptococcus из слизистой оболочки носа молочных коров, а выход гиалуроновой кислоты может достигать 6,94 г/л после уф-мутагенеза и нитросогуанидина мутагенеза.

The quality and yield of hyaluronic acid produced by microbial fermentation are mainly affected by the following aspects: the selection of strains, the optimisation of medium and fermentation conditions, and the downstream technology of biotechnology, i.e., the extraction of hyaluronic acid [25-27]. So far, many scholars at home and abroad have conducted research on the production of hyaluronic acid by microbial fermentation.

Guo Xueping et al. [28] carried out research on the fermentation production process of hyaluronic acid, and carried out laboratory pilot and production workshop pilot studies; Chen Yonghao et al. [29] used γ-rays and ultraviolet rays in combination with irradiation for mutation breeding, and obtained non-haemolytic strains, so that the yield of hyaluronic acid and relative molecular mass has been further improved; Yang Li et al. Yang Li et al. [30] explored the factors affecting the molecular weight of hyaluronic acid, and obtained the relationship between the dissolved oxygen level and stirring speed and the molecular weight of hyaluronic acid; Fu Li et al. [31] screened a hyaluronic acid-producing bacterium from the natural world; Ye Hua et al. [32] studied the process of adding hyaluronic acid to the fermentation medium; Shi Peng [33] researched on the process of hyaluronic acid production and extraction by the fermentation method; Hao Ning et al. Hao Ning et al. [34] carried out genetic modification of hyaluronic acid producing bacteria, and the yield of hyaluronic acid produced by recombinant bacteria was greatly improved.

Holmstrm [35] and Johns [36] optimized the fermentation nutrient conditions of hyaluronic acid by shaking flasks and then fermenting in small fermentation tanks; Kim et al [37] selected Streptococcus zooepidemicus and optimized the cultivation conditions; Armstrong [38] and Chong [39] studied the fermentation conditions of hyaluronic acid. 38] and Chong [39] obtained the relationship between the culture conditions of hyaluronic acid-producing bacteria on the yield and molecular weight of hyaluronic acid.

The main process of hyaluronic acid fermentation production is as follows: slant seed → shake bottle seed → inoculation → fermentation culture → replenishment → tank placement → fermentation broth (crude extraction with ethanol) → crude extraction (add filter aid, activated carbon, adjust pH value) → filtration (remove impurities) → filtrate (ethanol precipitation) → precipitate (dehydration and drying) → product hyaluronic acid [40-41].

Перспективы на будущее

The market demand and sales of hyaluronic acid are increasing every year. The research and development of hyaluronic acid mainly focuses on the molecular modification of hyaluronic acid and the application of its derivatives in various industries. The selection of strains, optimisation of fermentation conditions, improvement of the extraction process and analytical modifications can expand the range of applications of hyaluronic acid and increase its economic value.

Справочные материалы:

[1] Эдгар лоу, цуй ли. Прозрачная кислота [J]. Наука о химических веществах повседневного использования, 1999(5):28.

[2] жао лиин. Введение в гиалуроновую кислоту [J]. Производство зубной пасты, 2006(1):54-55.

[3] сюй кайи. Гиалуроновая кислота [J]. Химическое образование, 2004(12):10-11.

[4] мейер к, палмер дж. Биол хем, 1934, 107: 629 — 634.

[5] Лу руймин, го мейцзинь, зу факел. Отбор и размножение NUF2036, штамм мутантов гиалуроновой кислоты [J]. Журнал вуси университета легкой промышленности, 2003, 22 (2): 14-17.

[6] Лу нианчи, тан тяньвэй. Подготовка и применение гиалуроновой кислоты [J]. Журнал функциональных полимолекул, 2001, 14(3):370-376.

[7] ши ым, го MX. Полупрозрачная кислота [J]. Желатин наука и техника, 2002, 22(2):97-98.

[8] линг пейкшу. Кислота гиалуроновая [м]. Пекин: China Light Industry Press, 2000.

[9] сунь шанчжи, чжан цинчжэн, чжан хуэй. Функция и производство гиалуроновой кислоты [J]. Журнал чанчуньского университета традиционной китайской медицины, 2007, 23(3): 88-89.

[10]Du Pingzhong. Функция ухода за кожей гиалуроновой кислоты [J]. Журнал китайских биохимических препаратов, 1998, 19(5):278-279.

[11] ли чжи мин. Применение ползучей плазменной кислоты при косметической инъекции [J]. Китайская медицинская косметология, 2005, 12(6):684-686.

[12] го сюй-пин, лю Ай-хуа, линг пэй-сюэ. Применение гиалуроновой кислоты в косметике, пище для здоровья и наполнителях мягких тканей [J]. Продовольствие и медикаменты, 2005, 7(1а):20-23.

[13] тао гошу. Фармакоэпидемиология и выявление побочных реакций лекарственных средств [J]. Китайский журнал гериатрии, 2005(12):927-928.

[14] чэнь чао, сун хон, хе пэйхон и др. Различия в безопасности между различными разновидностями фторхинолонов [J]. Журнал побочных реакций лекарственных средств, 2004, 6(5): 289-293.

[15] ли чаося, фан юсян, сюй шен. Применение вискоэластичных веществ в офтальмологической микрохирургии [J]. Китайский журнал Hospital Pharmacy, 2000, 20(6):357 — 358.

[16] гу цишен, ян кай. Гиалуроновая кислота и клиническая медицина [м]. Шанхай: второй военно-медицинский университет, 2003.

[17] чжэн сяолун, хе линг, ян сингуан. Применение гиалуроната натрия в офтальмологии [J]. Журнал практической медицины, 2002, 19(5):387 — 388.

[18] линг пейшу, хэ янли, чжан цин. Лечебное действие гиалуроновой кислоты на остеоартрит [J]. Продовольствие и медикаменты, 2005, 7(1а):1-3.

[19] линг пейшу, хе янли. Прогресс гиалуроновой кислоты в клинических исследованиях [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 1998, 19(4):200-204.

[20] ян сяохонг, ван фэнфан. Прогресс гиалуроновой кислоты в профилактике послеоперационного склеивания [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 1998, 19(4): 205-208.

[21] чжан жуньгуань, бай ян, фэн цзянчэн. Прогресс синтеза гиалуроновой кислоты стрептококчи [J]. Биотехнологический бюллетень, 2010 год (4): 63-68.

[22] Лу руймин, го мейцзинь. Скрининг Streptococcus faecalis NUF-035 на наличие гиалуроновой кислоты и условий ферментации в шейных фляжках [J]. Журнал вуси университета легкой промышленности, 2003, 22(1):56-60.

[23] фэн цзянчэн, фэн хао. Мутагенез бактерии ш0201 [J], производящей гиалуроновую кислоту с высоким молекулярным весом. Китай пивоварения, 2011(3): 45-47.

[24] ли зиган, фан гоян. Скрининг бактерий, производящих гиалуроновую кислоту, путем ферментации [J]. Anhui agriculture Science, 2008, 36(8):3307 — 3309.

[25] линг мин. молекулярное клонирование и выражение гена синтазы гиалуронана в Streptococcus equi [D]. Наньнин: гуанси университет, 2001.

[26] шэнь боцзян, линг пейшу. Обзор исследований гиалуроновой кислоты [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 1985(6):23-27.

[27] ли цонсяо. Разработка гиалуроновых кислотных продуктов [J]. Химическая промышленность, 2000, 17 (1): 9-10.

[28] го сюй-пин, лин пей-сюэ, ван чунь-СИ и др. Производство гиалуроновой кислоты [J]. Производство гиалуроновой кислоты [J]. Фармацевтическая биотехнология, 2000, 7 (1): 61-64.

[29]CHEN Yonghao, WANG Qiang. Мутагенез гиалуроновых кислотных бактерий [J]. Microbiology Bulletin, 2009, 36(2):205 — 210.

[30] ян ли, чжан сюй, тан вэнсон. Влияние уровня растворенного кислорода и скорости перемешивания на молекулярный вес гиалуроновой кислоты, образующейся в результате ферментации [J]. Journal of East China University of Science and Technology: Natural Science Edition, 2008, 34(6): 805-808, 875.

[31] фу ли, лю хуншэн. Скрининг штамма, вызывающего гиалуроническую кислоту [J]. Microbiology Bulletin, 2006, 33(3):246 — 248.

[32] е хуа, чэнь манг, тан тяньвэй. Исследование процесса обогащения потока гиалуроновой кислоты [J]. Журнал пекинского университета химической технологии, 2006, 33(1):20-26.

[33] ши пэн. Исследование процесса последующего извлечения гиалуроновой кислоты, образующейся в результате ферментации [D]. Xii и xii#39; ан: северо-западный университет, 2005.

[34] Hao N, Zhang JY, Chen GQ. Выражение генов VGB и HA синтеза в Streptococcus faecalis для улучшения производства гиалуроновой кислоты [J]. Китайский журнал биоинженерии, 2005, 25(6):56-60.

[35] HOLMSTRM B, IICA J. производство гиалуроновой кислоты штаммом стрептококка в культуре партии [J]. Appl Environ Microbiol, 1967, 15(6):1409-1413.

[36]JOHNS M R, GOH L T, OEGGERLI A. воздействие pH, агитации и аэрации на производство гиалуроновой кислоты стрептококком zooepidemicus [J]. Биотехнология, 1994, 16(5):507-512.

[37]KIM J H, YOO D K, OH D H, et al. Выбор мутанта Streptococcus equi и оптимизация культурных условий для производства гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом [J]. Выбор мутанта Streptococcus equi и оптимизация культурных условий для производства гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом [J]. Фермент Microb Tech, 1996, 19(6): 440-445.

[38] состояние культуры ARMSTRONG D C, JOHNS M R. влияет на молекулярные свойства гиалуроновой кислоты, производимой Streptococcus zooepidemicus [J]. Appl Environ Microbiol, 1997, 63(7):2759-2764.

[39]CHONG B F, BLANK L M, MCLAUGHLIN R,et al. Производство микробной гиалуроновой кислоты [J]. Appl Micro Biot, 2004, 66(4):341-351.

[40] го сюй пин, ван чунь-СИ, цуй дапенг. Подготовка гиалуроновой кислоты путем ферментации [J]. J. - привет. Ежедневная химическая промышленность, 1994(2):47.

[41] го сюй пин, ван чунь-СИ, линг пей-сюэ и др. Обзор производства гиалуроновой кислоты и ее ферментации [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 1998, 19(4):209.