Гиалуроновая кислота безопасна?

Гиалуроновая кислота(сокращенно HA), также известный как гиалуронан, является линейным полисахаридом с высоким молекулярным весом. Еще в 1934 году мейер и палмер впервые изолировали гиалуроновую кислоту и ее натриевую соль от стекловидной ткани тела коврика#39; с глаз. Позднее ионная пара или соль, образуемая гиалуроновой кислотой и ее аналогом, была в совокупности названа гиалуроновой кислотой. Представляет собой прямоцепную мукополисахариду, состоящую из (1-3)-2- ацетамидо -2- деокси-д-глюкозы (1-4)- d -d-глюкуроновой кислоты дисакбаридных повторяющихся единиц. Его молекулярный вес, как правило, варьируется от 50 000 до 8 миллионов в зависимости от источника и метода приготовления. Гиалуроновая кислота обнаруживается в соединительных тканях, таких как суставы, стекловидный организм, синевиальная жидкость, пупочные шнуры, хрящи, кожа, кокс-комбы, группы а и с гемолитические стрептококчи и ваддингтон гум, для выполнения важных функций, таких как прочность, опорные структуры и метаболическое регулирование клеток.

1. Физические и химические свойства и физиологические функции гиалуроновой кислоты

1.1 увлажняющие свойства гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота является водоудерживающим полимеромЭто естественно встречается в коже человека. Образуется в результате неоднократного чередования n-ацетилглюкозаминовых и глюкороновых дисакбаридных единиц. Высокорасширенная и случайно спиральная конформация молекулы гиалуроновой кислоты в растворе позволяет ей занимать большую площадь, а молекулярные цепи переплетаются, образуя непрерывную сетевую структуру. Молекулы воды взаимодействуют с ней напрямую через полярные и водородные связи, делая гиалуроновую кислоту действовать как молекулярную губку, поглощая и удерживая тысячи раз свой собственный вес в влаге. Она признана на международном уровне в качестве лучшего увлажняющего средства [2] и известна как "естественный увлажняющий фактор" (НМФ). В соединительной ткани, значение удержания воды гиалуроновой кислоты составляет около 80 мл/г. Он обладает более высокой способностью удерживать воду, чем другие натуральные или синтетические полимеры. Некоторые ученые [3] сравнили свойства гиалуроновой кислоты с свойствами сорбитола и полиэтиленгликоля 4000. Результаты (молекулярный вес гиалуроновой кислоты 3000kD), сорбитола и полиэтиленгликоля 4000 24 часа удержания воды составили 87,1, 32,4 и 10,5, соответственно. Одной из важнейших физиологических функций гиалуроновой кислоты является ее удержание в воде. 

1.2 гиалуроновая кислота участвует в формировании протеогликанских полимеров

В физиологических условиях,Гиалуроновая кислота тесно связана между собойК основным белкам совместно с другими гликозаминогликанами (такими как сульфат чондроитина и сульфат кератана) для формирования протеогликанских полимеров. Эти гигантские полимеры занимают большую область давления воды, и могут уменьшить объем под внешним давлением. После сброса давления они расширяются до первоначального объема, сохраняя тем самым форму и объем ткани и обеспечивая ее обратимую устойчивость к сжатию. Протеоглыканы (пг) в различных тканях имеют свои собственные специальные функции. Например, протеогликаны, распределенные в соединительной ткани, связывают воду через аминосахары. Этот гиалуронический кислотно-белково-водный гель связывает клетки вместе, обеспечивает нормальный метаболизм клеток и сохранение тканевой воды, а также защищает клетки от патогенных бактерий, чтобы предотвратить инфекцию. И придает коже определенную эластичность. В хрящах он определяет объем хряща и окончательную форму скелета. В аорте он необходим для оптической физиологии глаза вместе с жизненно важным телом. В яичнике пг (без гиалуроновой кислоты) синтезируется регулярно с периодическим ростом фолликулов. Гепаран сульфат протеогликан на плазменной мембране клеток печени человека играет важную роль во взаимодействии между клетками и взаимодействии между клетками и матрицей.

1.3 гиалуроновая кислота: воздействие на биологию клеток

Тул и другие это продемонстрировалиГиалуроновая кислота в избыткеВо время эмбриогенеза и морфогенеза, а также во время дифференциации гиалуронидаза удаляет эту гиалуроновую кислоту, создавая дифференцированную матрицу, такую как протеогликаны и коллагены [4]. Роль гиалуроновой кислоты в дифференциации заключается в Том, чтобы вызывать отёк изотонных тканей, который приводит к открытию каналов, необходимых для миграции клеток; Оказывать помощь в разделении и транспизировании мезенхимальных клеток, высвобожденных из эпителия; И изменить форму и структуру органов.

1.4 роль гиалуроновой кислоты в иммунных клетках

Это подтверждают национальные и зарубежные исследованияГиалуроновая кислота оказывает определенное воздействиеНа макрофагах, гранулоцитах, лимфоцитах, клетках естественных убийц и т.д. Гиалуроновая кислота при низких концентрациях оказывает мягкое воздействие на функцию фагоцитов и клеток нк, но препятствует трансформации лимфоцитов и образованию розеток. Гиалуроновая кислота при более высоких концентрациях оказывает значительное ингибиторное воздействие на функцию лимфоцитов, нк-клеток и фагоцитов, и существует зависимость "доза-эффект".

Внеклеточный слой (пальто), образованный гиалуроновой кислотой, выступает в качестве барьера против цитотоксичного Лиза. Например, гликозаминогликанский слой клеток глиомы может повысить их устойчивость к иммунным убийственным клеткам; Гиалуроновая кислотная оболочка, прилипшая к клеткам, может блокировать лимфоцитовый лизис. Кроме того, этоГиалуроновая кислотная курткаМожет предотвратить вирусное вторжение (например, вторжение вируса болезни ньюкасла в синовиоциты человека), а также вмешаться в функции межклеточных лектинов и лектиновых рецепторов.

1.5 влияние гиалуроновой кислоты на заживление ран

Гиалуроновая кислота может ускорить заживление ран- да. Локальная концентрация гиалуроновой кислоты значительно возрастает на ранних стадиях раны, и она оказывает регулирующее воздействие на различные воспалительные клетки. Гиалуроновая кислота с высокой концентрацией, высоким молекулярным весом имеет более высокий процелительный эффект, регулирует синтез коллагена, регулирует волокнистую активность и оказывает противовоспалительное действие. Гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом, с другой стороны, стимулирует ангиогенез. Гиалуроновая кислота в ранах распадается ферзимами на гиалуроновую кислоту с низким молекулярным весом, что, в свою очередь, способствует заживлению ран.

2 применения гиалуроновой кислоты

2.1 гиалуроновая кислота в косметике

2.1.1 эмульгатор из гиалуроновой кислоты и фосфолипидов [5]

В отсутствие других эмульгаторов, добавлениеГиалуроновая кислота и фосфолипидыДля нефтеводной смеси может образоваться устойчивая эмульсия. Этот природный эмульгатор, состоящий из гиалуроновой кислоты и фосфолипидов, характеризуется как эмульгационными, так и увлажняющими свойствами. Это безопасный и эффективный эмульгатор, который не может быть совместим с другими синтетическими поверхностно-активными веществами и может использоваться при подготовке кремов для кожи, лосьонов, средств для очистки лица и т.д.

2.1.2 гиалуроновая кислота и полиоксиетилен образуют сгуститель [6]

Полиоксиэтилен (молекулярный вес 100-5000kD) является широко используемым сгустителем в косметике, а гиалуроновая кислота (молекулярный вес 3000kD) раствор также имеет высокую вязкость. Вязкость двух комбинаций намного больше, чем сумма их индивидуальных вязкости. Таким образом,Гиалуронический кислотно-полиоксиленовый растворЭто отличный сгуститель с хорошими увлажняющими свойствами, и может быть использован в косметике, таких как кремы и лосьоны.

2.1.3 гиалуроновая кислота как средство исправления аромата [7]

В соответствии с положениямиХарактеристики гиалуроновой кислоты, который имеет функцию молекулярной инкапсуляции различных веществ, он используется в ароматических продуктов. Гиалуроновая кислота, как фиксатор в сочетании с ароматом, может замедлить скорость испарения аромата и сделать аромат дольше. Подходит для парфюмерии, кремов для ухода за кожей, эмолиентов, дезодорантов и т.д. Гиалуроновая кислота имеет два преимущества в дополнение к фиксации аромата: во-первых, она уменьшает вредное раздражительное действие аромата на чувствительную кожу и уменьшает аллергические реакции; Во-вторых, он предотвращает неблагоприятные химические реакции между определенными ароматами и выделениями кожи и предотвращает образование запахов.

2.2 значение гиалуроновой кислоты в клинической диагностике

Уровень гиалуроновой кислотыЗначительно повышены во многих заболеваниях. Клинически измерение уровня гиалуроновой кислоты сыворотки может отражать изменения в различных заболеваниях. Исследования показали, что изменения в уровнях гиалуроновой кислоты сыворотки тесно связаны с ходом болезни печени и степенью повреждения клеток печени. В последние годы отечественные и зарубежные ученые подтвердили, что сыворотка гиалуроновой кислоты у пациентов с циррозом печени значительно повышена, а степень подъема гиалуроновой кислоты положительно коррелируется со степенью цирроза печени. Таким образом, сыворотка гиалуроновая кислота может быть использована в качестве надежного индикатора для диагностики цирроза печени. Президент считает, что этот показатель значительно выше предыдущих показателей для диагностики цирроза печени (таких как соотношение альбумин/глобулин, про-коллаген III пептид и т.д.) и может лучше отражать степень цирроза печени, чем прокол печени и биопсия.

2.3 клиническая ценность чистых продуктов гиалуроновой кислоты

В 1980 - х годах у балазов и других образовалась группа aПроизводная гиалуроновой кислоты, hylan, и исследовал его физиологические свойства и клиническое применение. Было установлено, что гилан обладает такой же биосовместимостью, как и натуральная гиалуроновая кислота, что побуждает людей клинически предотвращать адгезию после травмы или операции и восстанавливать мягкие ткани [8].

2.3.1 гиалуроновая кислота в офтальмологической хирургии [9,10]

Гель гиалуроновой кислотыИ его высокая эластичность может быть использована в различных офтальмологических микрохирургии. Было признано, что гиалуроновая кислота гель имеет важное значение в офтальмологической микрохирургии. Гиалуроновая кислота геля в настоящее время широко используется в качестве основного наполнителя в различных офтальмологических операциях, таких как экстракапсулярная экстракция катаракты, интраокулярная имплантация линзы, отслоение сетчатки и трансплантация роговицы. Кроме того, гиалуроновая кислота может также использоваться для открытия глазных каналов и синдрома сухого глаза. Широкое клиническое применение за последние 20 лет показало, что роль гиалуроновой кислоты вискоэластичных веществ в офтальмологической микрохирургии заключается не только в обеспечении оперативного пространства, но и в обеспечении вязкой эластичности тканей без облицовки, отделения тканей, восстановления мягких тканей, вязкой окклазии, вязкого кровотечения, вискоэластичного буферирования и вязкой фиксации, что может значительно уменьшить хирургическую травму, снизить степень послеоперационной воспалительной реакции, Уменьшить хирургические осложнения и достичь цели улучшения зрения.

2.3.2 гиалуроновая кислота при лечении заболеваний костей и суставов

Для смазки иСмягчающее действие гиалуроновой кислотыПривело к его применению в лечении остеоартрита, периартрита плеча и ревматоидного артрита. Гиалуроновая кислота гель используется для внутрисуставных инъекций для лечения остеоартрита. Это не только преодолеть побочные эффекты предыдущих гормональных процедур, но его краткосрочные и долгосрочные эффекты также выше, чем гормоны, что делает его материалом выбора для лечения остеоартрита. На 18 - м заседании международной антиревматической федерации в июле 1993 года гиалуроновая кислота рассматривалась как средство лечения остеоартрита и как средство лечения остеоартрита [11]. На самом деле, с тех пор как гиалуроновая кислота для остеоартрита была продана в италии в 1987 году, внутрисуставные инъекции были проданы во многих странах, и клинические испытания также проводятся в великобритании и США. Биохимическая технология японии#39; инъекции гиалуроновой кислоты от остеоартрита улучшили симптомы на 64,1%, а продажи продукта достигли 27,1 МЛРД иен в 1993 году [12].

2.3.3 применение гиалуроновой кислоты при починке мембраны [13]

Перфорация мембраны является распространенным клиническим заболеванием, вызванным острым и хроническим отитом, травмами и т.д. Хирургический ремонт маточной мембраны часто приводит к изменениям в структуре оригинальной маточной мембраны после операции, влияя на степень восстановления слуха. Это в основном связано с образованием рубцовой ткани и использованием трансплантационных материалов. В последние годы проводились отечественные и зарубежные исследования по применению медицинских препаратовГиалуронат натрияВ тимпаниковой мембраны ремонт добился отрадных результатов. Краткое описание: большое количество клинических результатов показывает, что гиалуроновая кислота для перфорации мембраны является возможным, без каких-либо побочных эффектов, и является хорошим средством для лечения небольших сухих перфораций мембраны.

2.3.4 гиалуроновая кислота: клиническое применение в акушерстве и гинекологии

(1) A: применение после лапароскопии, гистероскопии и других внутриматочных операций

В медицинской практике это известноПрисутствует гиалуроновая кислотаВ брюшной жидкости, жидкости полости матки и фаллопиевой трубчатой жидкости. Использование гистероскопии и лапароскопии может привести к потере или разбавлению компонентов жидкости брюшной полости или полости матки, а также могут возникнуть временные пробелы в пространстве гиалуроновой кислоты. Локальные травмы, кровотечение и раздражение во время операции могут нарушать внутреннюю среду матки, в различной степени влияя на функции женских половых путей и слизистой оболочки. Взаимодействие этих факторов может привести к нарушению функции органов или бесплодию и другим последствиям. Гилан B гель является очень вискоэластичным. Непроницаемый производный, его полисахаридные цепи переплетены дивинилсульфоном, что делает его хорошим материалом для наполнения мягких тканей. Таким образом, при лапароскопическом и гистероскопическом использовании гилан б гель может использоваться в качестве рабочей среды для линзы, чтобы отделить ткани и обработать поле зрения, что не только ускоряет ремонт поврежденной поверхности и количество синтеза, но и не влияет на хирургическое поле зрения, облегчая работу и уменьшая возможность послеоперационных осложнений, таких как блокировки и клеи. [14]

(2) применение гиалуроновой кислоты в акушерстве и гинекологии для предотвращения послеоперационного адгезии

В 1971 году Balazs и дрРоль гиалуроновой кислотыВ предотвращении образования сцепления между сухожилиями и оболочками конъюнктива и радужная оболочка. Они обнаружили, что высоковискоэластичные растворы гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом и гиалуроновые кислотные мембраны могут уменьшить вероятность образования адгезии и не оказывать негативного воздействия на заживление ран. Многочисленные эксперименты на животных и клинические применения показали, что гиалуроновая кислота является безопасным и эффективным веществом для предотвращения и снижения адгезии, вызываемой хирургической операцией.

(3) гиалуроновая кислота во влагалище

Гиалуроновая кислота выделяетсяИ распространяется в фаллопиевых трубах и направляющих тканях млекопитающих, а также между эпителиальными клетками слизистой оболочки. Эксперименты показали, что районы с низкой плотностью активного клеточного распространения всегда сопровождаются повышенным синтезом гиалуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота и ее производные служат средством контролируемого высвобождения наркотиков. Таким образом, при клиническом использовании вагинальных препаратов могут использоваться увлажняющие и смазывающие свойства, вязкость и характеристики гиалуроновой кислоты как носителя препарата. Гиалуроновая кислота может увеличивать самоочищающиеся и смазки, которые были сорваны во влагалище, позволяя местным эпителиальным клеткам восстановиться, а также медленно выпускать препарат, который она приносит во влагалище, где она может оказывать фармакологический эффект в течение длительного времени, восстанавливать влагалище до его нормального состояния и исцелять первоначальное заболевание.

4. Расширенное использование препаратов гиалуроновой кислоты

Заживление ран-это процесс, включающий в себя несколько клеток и их продуктов, которые работают вместе, чтобы восстановить и регенерировать внеклеточную матрицу. Текущие исследования подтвердили, что гиалуроновая кислота играет важную роль в процессе заживления ран. С развитием эмбриональной хирургии, гликобелок под названием гиалуроновая кислота стимулирующий фактор получает все большее внимание. Она может значительно возрасти.Содержание гиалуроновой кислотыВ матрице раны, тем самым регулируя синтез коллагена. Это считается важным фактором в процессе заживления внутриутробных ран без рубцов.

2.4 обсуждение вопроса о безопасности гиалуроновой кислоты

В настоящее времяГиалуроновая кислота в процессе приготовленияАналогично эндогенной гиалуроновой кислоте, которая является нетоксичной, неантигенной и не может вызывать чужеродную реакцию организма. Клиническое применение показало, что гиалуроновая кислота имеет хорошую безопасность, и большинство из них указывают на то, что гиалуроновая кислота хорошо переносима, с отрицательной реакцией от 0% до 10%. Япония провела комплексные доклинические и клинические эксперименты по обеспечению безопасности препаратов гиалуроновой кислоты, которые доказали свою безопасность и эффективность в клиническом использовании. Часто встречающиеся неблагоприятные реакции в основном мягкая или умеренная боль или отек в месте администрирования или инъекции, а также такие симптомы, как головная боль или лихорадка у отдельных пациентов. Неблагоприятные реакции часто происходят в течение 1-2 дней после введения препарата, и пациенты, как правило, могут терпеть их без лечения, и они исчезнут сами по себе через 2 дня. Акушерство и гинекология, особенно при использовании во влагалище, имеет очень низкую абсорбцию, а гиалуроновая кислота имеет еще меньше побочных реакций. В настоящее время изучаются макромолекулярные переплетенные мембранные агенты и составы гиалуроновой кислоты с другими противоадгезионными препаратами на предмет их потенциала в плане антиадгезионной реакции ввиду их хорошей безопасности и контролируемого воздействия на высвобождение.

3 производство гиалуроновой кислоты

3.1 извлечение из органов животных

В основном добывается гиалуроновая кислотаИз пушистых шнуров, кокс-комбов, жизненно важных тел крупного рогатого скота и овечьих глаз, а также китового хряща. Эти источники животных тканей получить трудно и дорого, а содержание гиалуроновой кислоты в тканях очень низкое, что приводит к низкой урожайности продукта. В процессе экстракции необходимо использовать большое количество органических растворителей и ферментов, и этот процесс является сложным и включает многие операционные установки, что значительно увеличивает стоимость гиалуроновой кислоты и затрудняет ее крупномасштабное производство. Иностранные компании, использующие этот метод, включают Kabi, Fidia, Gen-zyme, Sweden' с p-гиалуроническая кислота и Япония ' компания биохимической промышленности. Уровень исследований в китае относительно низок, и производство гиалуроновой кислоты все еще находится на стадии извлечения органов, при этом основным сырьем являются пумбильные шнуры и кокс-комбы. В журнале шанхайского университета сообщается о методе извлечения гиалуроновой кислоты из свиной кожи, а молекулярный вес полученной гиалуроновой кислоты составляет около 106. В настоящее время компании, которые используют этот методПроизводство гиалуроновой кислоты включаетФармацевтическая компания шаньдун фреда и научно-исследовательский институт фармацевтической промышленности шаньси.

3.2 метод микробной ферментации

Еще в 1937 году кендалл и др. [15] обнаружили, что стрептококчи может производить гиалуроновую кислоту, и многие люди проводили исследования по этому вопросу. Представитель японии сисейдо впервые сообщил об использовании стрептококчи для производства гиалуроновой кислоты в 1985 году. Китай в настоящее время разрабатывает этот метод, и янь цзялин из Zhengzhou животноводства инженерный колледж и другие использовалиГиалуроновая кислота недостаточнаСтрептококчи для ферментации и производства гиалуроновой кислоты, соответствующей косметическим требованиям. Штаммы с высокой производительностью ферментации, как правило, образуются мутагенезом. Японский патент сообщает о методе мутагенеза с использованием NTG (n-метил -n-нитросогуанидин), а двухступенчатая мутагенез лечение используется для получения варианта, который не производит гиалуроновую кислоту.

Скорость ферментации достигает 6,7 г/л, а молекулярный вес — 10%.105. Ферментация исходного штамма без мутагенеза составляет всего 2 г/л, а молекулярный вес от 3 до 6 гравитационных 105. Показатели мутагенеза при двухступенчатом лечении 4 -6 и 5-10-5, соответственно. Другими словами, требуется сотни тысяч или даже миллионы бактерий, чтобы получить желаемый вариант, и объем работы, о которой идет речь, можно представить. Новый процесс ферментацииПроизводство гиалуроновой кислотыТакже была разработана в китае с использованием гиалуронических кислотообразующих бактерий, полученных при гамма-облучении в сочетании с мутагенезом магнитного поля. Результаты прошли национальную оценку достижений, организованную министерством химической промышленности 29 июля 1998 года, и был сделан вывод о Том, что технический уровень достиг международного уровня. Уровень ферментации гиалуроновой кислоты составляет 4- 6,5 г/л. Согласно литературе, нынешний международный уровень ферментации гиалуроновой кислоты составляет 6,5 г/л на самом высоком уровне.

3.3 метод отделения клеток плода животного происхождения

Американская биотехнология Genzyme сделала это ключевой темой в 1994 году, пытаясь заменить нынешний метод извлечения из органов животных. То есть в животной клеточной культуре определенный тип клетки распространяется в больших количествах для извлечения определенного вещества, что является важной областью биотехнологии [16]. Однако в настоящее время документально подтвержденных или зарегистрированных случаев применения этого метода не имеется.

Справочные материалы:

[1] майерк, палмер джей-ви. Полисаксовая гиалуроническая кислота стекловидного тела [J]. J биолхем, 1934, (107): 629-633.

[2] у донгру. Биохимия углеводов [м]. Пекин: издательство «высшее образование», 1987: 627.

[3] нагаи масаёси. Косметические ингредиенты. JP Show 62-158203, 1987.

[4] чжан шимин, чжан луронг. Химия жизни [J]. 1991, (11) 2: 8-9.

[5] уджири йошитака. Эмульсирующая композиция. Джей-пи шоу 62-45336, 1987.

[6] сюй хон, Лу чжихуа. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 1998, (19) 5: 222 — 223.

[7] бреске джей у. Hyaluronic acid/hyaluronate tased ароматические продукты, WO 85/04803, 1985.

[8] хоу юньчжи, чжан тяньаньминь, ню гюньчжэнь. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 2003, (24) 5: 262-264.

[9] чжоу либин, чжан дацинь. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 1998, (5): 289.

[10] чжан яньбинг, тянь ё цин. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 1998, (5): 288.

[11] Li Weiping, Liu Shangli, Lin Daoxian. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 1998 год, (5): 252-254.

[12] Лу руймин. Журнал сельскохозяйственного колледжа нинся [J]. 2001, (22) 1: 62 — 64.

[13] Piacquadio DJ, Larsen NE, Denlinger JL, et al. Гилан B гель (гилаформ) как материал для увеличения мягких тканей [a]. - клайн о. Увеличение тканей в клинической практике: процедуры и методы [к]. Нью-Йорк: марсель деккер, 1998. 269-291.

[14] ян сяохонг, лин пейшу, ван фэншань. Китайский журнал биохимических препаратов [J]. 1998, 19 (4): 205-208.

[15] кендал пи. Серологически неактивный полисахачный гиалуронический кислород, разработанный штаммами мукоидов группы A strcptococcus [J]. J Biol Chem, 1937, (118): 61 — 69.

[16] сюй цзянь. Jiangsu еда и ферментация [J]. 1996 год, (1): 27-29.