Исследование синтетического ликопенового порошка

Lycopene (C40H56) is a natural fat-soluble pigment of plant and microbial origin- да. Chemically, it is a carotenoid composed of a straight-chain hydrocarbon with 11 conjugated double bonds and 2 non-conjugated double bonds [1]. Lycopene can effectively scavenge free radicals in the body and quench singlet oxygen. Its ability to quench singlet oxygen is 2 times that of β-carotene and 10 times that of α-tocopherol[2]. It can be used as an effective antioxidant to reduce the damaging effects of oxidative stress on cells. More and more studies have shown that lycopene has a protective or intervention effect on chronic diseases such as type 2 diabetes, malignant tumors and Alzheimer' болезни, и поэтому привлекает большое внимание в области продовольствия, химической промышленности и медицины. Продовольственная и сельскохозяйственная Организация Объединенных Наций (фао), комитет кодекса по пищевым добавкам (КПК) и всемирная организация здравоохранения (воз) определили ликопен в качестве питательного вещества класса а [3].

С ростом признания натуральных функциональных продуктов углубляются также исследования по ликопину в качестве функциональной пищевой добавки. Однако человеческое тело не может синтезировать ликопен напрямую и может получить его только из натуральных овощей и фруктов или кишечной флоры, а его источники и количества весьма ограничены. Данная статья посвящена взаимосвязи между основной структурой ликопенового пороха, биодоступностью и влияющими факторами, путями микробного синтеза, стратегиями синтеза трех дрожжевых штаммов для производства ликопена, а также взаимосвязи и роли применения ликопена в профилактике хронических заболеваний. Она обеспечивает теоретическую основу для производства, использования и функциональной разведки ликопена.

1 химическая структура и биодоступность ликопена и его аналогов

 Молекулярная структура ликопеновой молекулы содержит 13 двойных связей, 11 из которых соединены, что делает ликопен нестабильным и подверженным изомеризации под воздействием света, кислорода, кислот, катализаторов или других экологических изменений. Ликопен в основном существует в двух конформациях: all- e-изомер (all-trans изомер) и z-изомер (цис -trans изомер) (рис. 1). Более 90% натурального ликопена в фруктах и овощах существует в термодинамической наиболее устойчивой форме all- e-изомера [4]; Однако исследования показали, что более 50% ликопена в сыворотке и тканях человека метаболизируется в форме z-изомера [4]. Общие z-изомеры в основном 5- СНГ, 9- СНГ, 13- СНГ и 15- СНГ ликопен. Исследования показали, что ликопен 5- СНГ обладает более высокой антиоксидантной способностью и большей биодоступностью, чем другие аналоги [5].

Таким образом, потребление ликопена 5- СНГ может быть более полезным для здоровья человека, чем все-е-ликопен, и имеет больший потенциал для применения в пищевой и фармацевтической промышленности. В последние годы ученые упорно работают над разработкой методов получения высоких концентраций z-ликопена, таких как термическая обработка, микроволновая обработка, световое облучение, электролиз и каталитическая обработка. Однако эти методы все еще нуждаются в совершенствовании. Например, нагрев и микроволновая обработка могут привести к деградации из-за высоких температур; Фотохимическая обработка может также вызывать деградацию в результате преобразования всех изомеров e. Хотя использование фотосенситоров может эффективно предотвратить фоторазложение ликопена, это создает проблему удаления фотосенситоров. Аналогичным образом, при использовании химических реагентов, таких, как электролиты и катализаторы, удаление токсичных веществ также является серьезной проблемой.

Есть две основные причины, которые влияют на биодоступность ликопена порошка: полностью ли ликопена из пищевой матрицы и прочность ликопенгаген-зависимой липидной эмульсификации и образования мицеля [6] (рис. 2). Из-за чрезвычайно гидрофобной химической структуры ликопена, прямое поглощение и использование ликопена в фруктах и овощах человеческим телом очень низки [7]. Однако такие процессы, как термическая обработка в процессе переработки пищевых продуктов, могут повредить клеточные мембраны и способствовать высвобождению ликопена из матрицы тканей, тем самым повышая биодоступность ликопена. Биодоступность ликопена сильно варьируется в зависимости от метода обработки, при этом порядок величины: термически обработанные и очищенные маслянистые препараты > Легкая обработка > Сырые помидоры [8]. В целях дальнейшего повышения эффективности использования ликопена исследователи успешно разработали такие системы доставки ликопена, как традиционные эмульсии, наноэмульсии и наноструктурированные липидные носители, на основе их физико-химических свойств и характеристик, таких как структура клеток тела (рис. 3). Эти системы могут значительно улучшить биодоступность ликопена путем "упаковки" для повышения растворимости в воде и биодоступности активных ингредиентов, Защита от неблагоприятных условий работы пищеварительного тракта и освобождение их в месте абсорбции для лучшей абсорбции.

2 биосинтез ликопена

Natural lycopene is mainly derived from tomatoes and fruits such as grapefruit, melons, red guava, red carrots, and wolfberries. In addition, studies have confirmed that some microorganisms, including bacteria, fungi and algae, can accumulate lycopene under specific physiological conditions [9]. For example, the inactivation of lycopene cyclase leads to the interruption of the carotenoid pathway, which helps lycopene accumulate in Blakeslea trispora [10]. The Codex Alimentarius Commission (CAC) has approved three sources of lycopene: tomato extract, chemical synthesis, and Blakeslea trispora extract.

Among them, the tomato extraction method mainly uses vegetable and fruit raw materials rich in lycopene, which are extracted efficiently using various extractants. The advantage of this method is that it can achieve high-quality natural lycopene production in batches, but this method is susceptible to external factors such as the species, origin, and harvest season of the raw materials, which can affect the yield. In addition, large amounts of waste residue, waste liquid, and waste gas are generated during industrial production, which results in high comprehensive treatment costs. The chemical synthesis method is relatively mature, with mild reaction conditions, high recovery rates and low costs. It is currently the main technology for the industrial production of lycopene. However, lycopene has many C=C double bonds, making it difficult to control stereoselectivity. The reaction process is complex and has high technical requirements. There is also the safety issue of organic solvent pollution from the chemical reagents left over from the reaction. In recent years, with the analysis by scientists of the biosynthetic pathway of natural Ликопен порошок and the great progress in modern microbial genetic engineering, other microorganisms (such as Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris and Yarrowia lipolytica) can also be used as hosts for lycopene production. Because they have the incomparable advantages of no seasonal restrictions, high yield and a single product, they provide a new way of thinking for the large-scale industrial production of lycopene and have attracted the attention of researchers and the food and pharmaceutical industries.

2.1 биосинтетические пути ликопена

У живых организмов ликопен синтезируется главным образом через два биосинтетических пути: мевалонат (мевалонат, мва) и 2- метил-д-эритритол -4- фосфат (2- метил-д-эритритол -4- фосфат, меп). Среди них эвкариоты в основном синтезируют ликопен и его производные через метод дсоп, в то время как прокариоты часто синтезируют их через метод MEP. Оба биосинтетических пути используют глицералдегид -3- фосфат (G3P), который производится кузов '. Сахарный метаболизм-катализатор ряда вторичных метаболических ферментов для синтеза промежуточных молекул, таких, как изопенфенилпирофосфат (изопенфенилпирофосфат, IPP) и его изомер 1,3 - диметилаллилдифосфат (дмапп) и другие промежуточные молекулы. Затем пис и дмапп конденсируются, модифицируются и удлиняются ферментами для окончательного синтеза ликопена (рис. 4).

2.2 метаболическая инженерия дрожжей для ликопенового синтеза

В природе дрожжи, такие как родоторула глутини, родоторула гравенис и фаффия родозима, могут самостоятельно синтезировать каротеноидные природные продукты, однако количество и биологическая активность синтезированных продуктов часто не могут удовлетворить потребности промышленного производства [11]. Однако широко используемые в промышленности дрожжи ферментации, такие как Saccharomyces cerevisiae, Pichia is и Yarrowia lipolytica, являются высокобезопасными, имеют зрелые инструменты генетической модификации и были генетически модифицированы для исследования и производства ликопела [12]. В ответ на отсутствие полной метаболической системы в S. cerevisiae и Y. lipolytica, а также на тот факт, что метаболический процесс синтеза каротеноидов заканчивается на шаге гераннилгеранилдифосфата (GGPP) [13], ученые предложили различные стратегии строительства дрожжевых штаммов lyкопенгагене (таблица 1). Сообщается о большем числе стратегий для S. cerevisiae, чем для P. is и Y. lipolytica, однако для достижения высокого уровня производства ликопена систематические инженерные исследования по S. cerevisiae проводятся реже. Источник гетерологических компонентов пути и эффективность пути имеют ключевое значение для производства ликопена в с. церивисии [14], а низкая урожайность, скорее всего, вызвана отсутствием координации между эндогенным путем и гетерологическим путем.

Поэтому для дальнейшего изучения адаптируемости самого с. церивисии и гетерологического пути, SHI B et al. [6] обеспечили эффективное решение путем скринирования генов из различных источников, таких как бактерии, дрожжи, грибы, водоросли и растения, которые участвуют в биосинтезе ликопена, включая crtE (кодирование синтазы GGPP), crtB (кодирование октагидроликопеновой синтазы) и crtI (кодирование октагидроликопеновой дегидрогеназы) для повышения каталитической активности; Сочетание проверенных генов позволяет избежать потери ключевых этапов из-за дисбаланса между эндогенными и экзогенными метаболическими путями; Выступ эндогенных шунтирующих генов увеличивает предложение прекурсора ацетилкоэнзим а (ацетилкоэнзим а, ацетил-коа) и сбалансированное использование надph, была достигнута система индукции чистой глюкозы, а также построен штамм с самой высокой урожайностью BS106 (выход ликопена 3,28 г/л). Этот штамм служит ориентиром для улучшения совместимости S. cerevisiae'. Неоднородные пути производства ценных веществ эндогенного происхождения. В настоящее время микробное производство изосфероидных соединений, включая ликопен, сталкивается с двумя потенциальными проблемами: естественная дсоп или метод MEP ограничивается кофакторами; И большинство длинноцепных изосферных соединений в основном хранятся в ограниченном пространстве из-за их гидрофобности, что предотвратит их масштабное накопление [15].

Для решения обеих проблем, LUO Z S et al. [16] внедрил путь утилизации изопентенола (IUP), который преобразует изопентенол непосредственно в IPP, улучшает путь MVA и увеличивает поток IPP и конечной продукции [14]. Сочетание IUP с высоким уровнем гидрофотобности преобразует Y. липолитика в липидообразующий организм, который в большей степени способствует накоплению липидорастворимых isopentenyl соединений. Эти стратегии могут широко использоваться в коммерческих целях. П. пасторис был выбран в качестве производителя каротеноидных веществ, поскольку он также имеет важные коммерческие преимущества. P. пасторис имеет высокое качество клеток и может расти до более высокой плотности, чем другие дрожжи, такие как S. cerevisiae, без накопления этанола и использования различных типов органических веществ в качестве источников углерода. Таким образом, BHATAYA A et al. [17] впервые применили технологию метаболической инженерии к P. is, проектируя и строя две плазмиды: pGAPZB-EpBPI*P plasmid кодирует целевой супероксид dismutase, в то время как pGAPZB-EBI* plasmid кодирует нецелевой фермент. После того, как эти две плазмиды были преобразованы в P. is, можно было бы проверить высокодоходный лиаф-производящий штамм клона v-типа P. is v, содержащий плазмид pGAPZB-EpBPI*P, заложив тем самым основу для развития производства ликопена с использованием P. is.

Благодаря быстрому развитию синтетической биологии, белковой инженерии и метаболической инженерии, генетически модифицированные дрожжи не только повысили эффективность производства ликопена, но и расширили использование низкозатратных субstrates, еще больше сократив производственные издержки. Синтетические микроорганизмы, несомненно, обеспечат новые возможности для гетерологического синтеза натуральных продуктов.

3 антиоксидантная биоактивность ликопена

Исследования показали, что существует связь между развитием и прогрессированием хронических заболеваний, таких как злокачественные опухоли и окислительный стресс. Ликопен, как природный антиоксидант, имеет эффект уменьшения вреда, причиняемого окислительным стрессом. Основным антиоксидантным действием ликопенового пороха является действие на свободные радикалы, такие как перекись водорода, двуокись азота и гидроксильные радикалы, для борьбы с окислением белков, липидов и ДНК. Когда ликопен подвержен воздействию окислителей или свободных радикалов, двойные связи могут быть разрезаны или увеличены, разрушая цепочку полилена. Возможные реакции ликопена с активными веществами [32]: образование аддуктов, переход электронов к свободным радикалам и извлечение водорода из аллелей (рис. 5). Ниже описывается связь между несколькими хроническими заболеваниями и окислительным стрессом, а также то, как ликопен подает мутации, ведущие к хроническим заболеваниям.

Опухолевые клетки, как правило, имеют чрезмерно высокие уровни реактивного кислорода (рос) [33] и испытывают окислительный стресс. ROS являются обычными метаболическими продуктами клеток, которые играют ключевую роль в преобразователе сигналов. Высокие уровни роз в опухолевых клетках присутствуют на различных стадиях опухолевого генеза, таких как рост опухолевых клеток, распространение, вторжение, ангиогенез и метастаз [34]. Было установлено, что ликопен и цисплатин оказывают синергическое воздействие, препятствуя росту клеток рака шейки матки (гела) человека. Только 72- часовая выживаемость клеток HeLa, обработанных ликопеном (10 μmol/L) и цисплатином (1 μmol/L), составила 65,6% и 71,1%, соответственно, а жизнеспособность клеток снизилась до 37,4% после комбинации. Кроме того, по сравнению с контрольной группой, в группе клеток, обработанных в ликопенгагене, наблюдалось более широкое выражение ядерного фактора, связанного с э2 (NRF2), а уровень NRF2 в объединенной группе был значительно выше, чем только в группе клеток, обработанных в СНГ. Эти результаты свидетельствуют о Том, что ликопен может оказывать антиканцеровое воздействие, активируя NRF2 для нейтрализации окислительного стресса [35] (рис. 6).

Ненормальное регулирование сигналов NRF2 связано со многими окислительными стрессовыми заболеваниями. Активация NRF2 рассматривается как способ вызвать антиоксидантную способность и облегчить патологию, главным образом путем индукции антиоксидантных ферментов при помощи сигнала NRF2. В другом исследовании было установлено, что ликопен может сдерживать активацию ядерного фактора-полуцепного-усилителя активированных клеток B (NF-κB) и выражение NF-κB целевых генов (cIAP1, cIAP2 и survivin) путем снижения внутриклеточных и митохондриальных роз, вызывая апоптоз в клетках рака поджелудочной железы PANC-1. Эти данные свидетельствуют о Том, что ликопен может потенциально предотвратить Рак поджелудочной железы [36].

Воспаление тела и#39; ответ собственной обороны. При нормальном балансе организма воспаление служит для устранения первоначальных факторов, вызывающих повреждение клеток, удаления некротических клеток и поврежденных тканей, вызванных повреждением и воспалением, и проведения ремонта тканей. Эта естественная реакция, острое воспаление, является ключевым механизмом выживания, используемым всеми высшими позвонками [37 — 38]. Однако, если острое воспаление не может быть устранено, оно может привести к хроническому воспалению и может быть разрушительным процессом. Поврежденная ткань высвобождает в организм провоспалительные цитокины и другие биологические воспалительные посредники#39. Система кровообращения, превращающая низкокачественное воспаление тканей в системное воспаление [39]. Кроме того, аутоиммунные заболевания и длительное воздействие раздражителей также могут привести к системному воспалительному состоянию. Чрезмерная воспалительная реакция отрицательно скажется на теле и#39; ремонт s, и клетки могут стать раковыми при длительной стимуляции воспалительной инфильтрации [40]. Исследования показали, что ликопин может улучшить митохондриальное расстройство, вызванное липополисахаридом в мозге и печени мышей, снизить экспрессионные уровни провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1β and IL-6, облегчить нейровоспаление и гепатит [41].

4. Выводы и перспективы

This paper provides a systematic review of recent research progress on the structure, bioavailability, heterologous microbial synthesis strategies, and protection against oxidative stress in chronic diseases of lycopene powder- да. Ликопен является членом семьи каротеноидов, и его антиоксидантная способность имеет значительные преимущества для здоровья. Это свойство вызвало большой интерес к его использованию в пищевых препаратах. Для использования этого соединения необходимо обеспечить, чтобы процессы извлечения и удержания в полной мере учитывали факторы, влияющие на стабильность и биодоступность ликопена, с тем чтобы получить высокоэффективный и пригодный для использования функциональный продукт.

Существует множество традиционных методов экстракции биоактивных веществ, включая механическую и ультразвуковую экстракцию, а также экстракцию с использованием безопасных органических растворителей. Однако в результате изменений в различных областях появились новые альтернативные методы, включая высохшее смешивание, гомогенизацию под высоким давлением и микрожидкую обработку, которые обладают большим потенциалом для извлечения ликопена. Кроме того, ультратонкая шлифовка является новым вариантом, который не только улучшает коэффициент извлечения ликопена, но и является хорошим выбором для пищевых растворителей. Что касается защиты ликопена, то системы доставки ликопена стали альтернативным методом защиты и улучшения использования ликопена в организме. Развитие наноэмульсионных носителей, наноструктурированных липидных носителей, гидрогелей и липосом является хорошим выбором для улучшения защиты ликопена.

In addition, the use of industrial yeast as a host cell to produce lycopene is also a brand new idea. Yeast that does not have a lycopene powder synthesis pathway can become a lycopene-producing strain by introducing genes from an external source. This strategy improves the production efficiency of lycopene and reduces production costs. Under the premise of achieving high lycopene yields, scholars can also develop other effective methods to synthesize other high-value carotenoids.

Ссылка:

[1]SOUKOULIS C, BOHN T. всеобъемлющий обзор микро-и нанотехнологических инкапсулированных достижений для повышения химической стабильности и биодоступности каротеноидов [J]. Критические обзоры в Food Science and Nutrition,2018,58(1):1-36.

[2]PRZYBYLSKA S. lyкопенгагене-биоактивный каротеноид, предлагающий множество преимуществ для здоровья: обзор [J]. Международный журнал пищевой науки и Технологии,2020,55(1):11 — 32.

[3] лян X п, ма C C, ян X J, и др. Достижения в исследованиях биоактивности, метаболизма, стабильности и систем доставки ликопена [J]. Тенденции в пищевой науке и Технологии, 2019,93:185-196.

[4]CLINTON S K, EMENHISER C, SCHWARTZ S J, et al. Цис-трансоленовые изомеры, каротеноиды и ретинолин предстательной железы человека [J]. Биомаркеры эпидемиологии рака и др Профилактика,1996,5(10):823-833.

[5] хонда м, кагеяма х, хибино т и др. Эффективный и экологически безопасный метод извлечения каротеноидов из паракокус-каротинифациенов с использованием природных катализаторов z-изомеризации [J]. Биохимия процессов,2020,89:146-154.

[6] СИ B, MA T, YE Z L, et al. Систематическая метаболическая инженерия Saccharomyces cerevisiae для перепроизводства ликопена [J]. Журнал сельского хозяйства и продовольствия Che- mistry,2019,67(40):11148-11157.

[7] шарифа и н, тан т б, абас ф и др. Образование ликопенового нанодисперсии: воздействие эмульгаторов [J]. Переработка пищевых продуктов и биопродуктов,2016,98:210-216.

[8]HONEST K N, ZHANG H W, ZHANG L. Lycopene: воздействие изомеризации на биодоступность и биоактивность [J]. Food Reviews International,2011,27(3):248- 258.

[9] фэн л р, цян в, ю х б и др. Воздействие экзогенных липидов и холодной акклиматизации на производство ликопена и состав жирных кислот в Blakesleatrispora[J]. AMB Express,2019,9(1).

[10]MEHTA B J, CERDAOLMEDO E. Mutants of carotene production in Blakesleatrispora[J]. Прикладная микробиология и биотехнология,1995,42(6):836-838.

[11]LI C J, ZHANG N, SONG J, et al. Один дезатуразный ген из красных дрожжей Sporidiobolus pararoseus отвечает как за четыре-и пятиступенчатую дегидрогену фитоэна [J]. Ген,2016,590(1):169-176.

[12] сун лин, ван цзюньхуа, цзян вэй и др. Построение высокоэффективного синтетического дрожжевого штамма ликопена [J]. Китайский журнал биоинженерии, 2020, 36(7): 1334-1345.

[13]VERWAAL R, WANG J, MEIJNEN J P, et al. На высоком уровне Производство бета-каротина в Saccharomyces cerevisiae путем последовательного преобразования с каротеногенными генами Из Xanthophyllomyces dendrorhous[J]. Применяемые и применяемые Экологическая микробиология,2007,73(13):4342-4350.

[14] ма т, ши б, е з л и др. Липидовая инженерия в сочетании с систематической метаболической инженерией Saccharomyces cerevisiae для высокопродуктивного производства ликопена [J]. Метаболическая инженерия,2019,52:134-142.

[15] цзин и у, го ф, чжан с джей и др. Последние достижения в области биологического синтеза ликопена с использованием промышленных дрожжей [J]. Промышленное и прочее Исследования в области инженерной химии,2021, 60(9):3485 — 3494.

[16] Лу з с, лю н, лазар з и др. Повышение изопреноидного синтеза в Yarrowialipolytica by Выражение пути использования изопентола и модулирующая внутриклеточная гидрофобия [J]. Метаболическая инженерия,2020,61:344-351.

[17]BHATAYAA, SCHMIDT-DANNERT C, LEE P C. Meta- bolic engineering of Pichia is X-33 for lycopene production[J]. Биохимия процессов,2009,44(10):1095 — 1102.

[18]LI X, WANG Z X, ZHANG G L, et al. Улучшение производства ликопена в церебрении сахаромициса путем оптимизации путей и метаболизма шасси [J]. Химическая инженерия,2019,193:364-369.

[19] хон дж., пак с., ким с., и др. Эффективное производство ликопена в Saccharomyces cerevisiae путем ферментной инженерии и повышения гибкости мембран и производства НПДХ [J]. Прикладная микробиология и биотехнология,2019,103(1):211 — 223.

[20] алшехри ва, гадаллан о, эдрис с и др. Мета-болическая инженерия пути mep для перепроизводства lvcopene в Saccharomyces cerevisiae с использованием векторов pESC-LEU и pTEF1/Zeo [J]. Прикладная экология и экологическая сесереха,2020,18(4):5279-5292.

[21] чжан и, чу т и, чжан дж т и др. Системная инженерия синтетических дрожжей для увеличения производства ликопена [J]. Биоинженерия,2021,8(1):14.

[22]XU X, LIU J, LU Y L и др. Проходная инженерия Saccharomyces cerevisiae для В целях повышения эффективности Производство ликопена [J]. Биохимическая инженерия, 2021,44(6):1033-1047.

[23]BIAN Q, ZHOU PP, YAO Z, et al. Гетерологический биосинтез лютеина в S. cerevisiae, включённый временным контролем траектории [J]. Метаболическая инженерия,2021,67:19-28.

[24] су б л, ян ф, ли а з и др. Последовательность активации на входе может функционировать в качестве изолятора для хромосомного регулирования гетерологических путей в зависимости от воздействия на положение в Saccharomyces cerevisiae[J]. Прикладная биохимия и биотехнология,2022,194(4):1841 — 1849.

[25]SU B L, LAI P X, YANG F, et al. Разработка сбалансированного ацетилкофермента метаболизма в сахаромицевых цепочек для производства ликопена на основе рациональной и эволюционной инженерии [J]. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, 2022,70(13):4019-4029.

[26] арая-гарай дж., фейжу-сиота л., роса-дос-сантос ф., и др. Строительство новых штаммов PichiapastorisX-33 для производства ликопена и бета-каротина [J]. Прикладная микробиология и биотехнология,2012,93(6):2483-2492.

[27] чжан х, ван д, дуан и др. Производство ликопена путем метаболической инженерии Pichiapastoris[J]. Биохимия, биотехнология и биохимия,2020,84(3):463 — 470.

[28]LIU D, LIU H, QI H и др. Строительство дрожжевых хвостохранилищ для повышения липофильного терпенового синтеза [J]. Оао синтетическая биология,2019,8(4):724-733.

[29] чжан икс, ни ми, чен джей и др. Многокомпонентные интеграторы генов CRT и совместное выражение амп deaminase улучшают производство ликопена в Yarrowia lipolytica[J]. Журнал биотехнологии,2019,289:46-54.

[30]XIE Y X, CHEN S L, XIONG X C. метаболическая инженерия дрожжей, не производящих каротеноиды, Yarrowialipolytica для биосинтеза zeaxanthin[J]. Передний микробиол,2021, 12:699235.

[31]LIU X Q, CUI Z Y, SU T Y и др. Определение участков интеграции генома для разработки инструментария выражения генов на основе криспр в Yarrowialipolytica[J]. Микробные био-технологии,2022,15(8):2223-2234.

[32]MAGNE T M, BARROS A O D S D, FECHINE P BA, et al. Ликопен как многофункциональная платформа для лечения рака и воспаления [J]. Revista Brasileira De Farmacognosia-Brazilian Journal of Pharmacognosy,2022, 32(3):321-330.

[33] либби п, бурин дж., бадимон л и др. Атеро — склероз [J]. Нат ревдис грунтовки,2019,5(1):56.

[34] галадари с, рахман а, палличанканди с и др. Химически активные виды кислорода и парадокс рака: продвигать или подавлять?[J]. Свободная радикальная биология и медицина, 2017,104:144-164.

[35] актепе о х, сахин т к, гюнер г и др. Ликопен повышает чувствительность клеток рака шейки матки к цисплатину, ориентируясь на ядерный фактор-каппа B (NF-kappaB) путь [J]. Турецкий журнал медицинских наук,2021,51(1):368-374.

[36]JEONG Y, LIM J W, KIM H. Lycopene ингибирует сигналы NF-kappaB при помощи активных кислородных соединений и вызывает апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [J]. Питательные вещества,2019, 11(4):762.

[37] тодорик дж., антониуччи л., карин м. целеопределение воспаления в профилактике и лечении рака [дж]. Исследования по профилактике рака,2016,9(12):895 — 905.

[38] меджитов р. происхождение и физиологические роли инфлам-мация [дж]. Природа,2008,454(7203):428 — 435.

[39]ARULSELVAN P, FARD M T, TAN W S и др. Роль антиоксидантов и натуральных продуктов в воспалении [J]. Окислительная медицина и клеточная долговечность,2016,(13): 5276130.

[40]SINGH N, BABY D, RAJGURU JP и др. Воспаление и Рак [J]. Анналы африканской медицины,2019,18(3):121-126.

[41] ван дж., цзоу к., суо и др. Ликопен улучшает системную синаптическую дисфункцию, вызванную воспалением, путем повышения резистентности к инсулину и митохондриальной дисфункции в оси ливерного мозга [J]. Продукты питания и Функция,2019,10(4):2125-2137.