Исследование синтетического ликопенового порошка

Ликопен (C40H56) — натуральный жирорастворимый пигментРастительного и микробного происхождения. Химически это каротеноид, состоящий из прямоцепного углеводородного сырья с 11 сдвоенными соединениями и 2 несдвоенными соединениями [1]. Ликопен может эффективно собирать свободные радикалы в организме и погашать синглет кислорода. Его способность погашать синглет кислорода в 2 раза больше, чем у грава-каротина, и в 10 раз больше, чем у грава-токоферола [2]. Он может быть использован в качестве эффективного антиоксиданта для снижения вредного воздействия окислительного стресса на клетки. Все больше исследований показывают, что ликопен оказывает защитное или лечебное воздействие на хронические заболевания, такие как диабет 2 - го типа, злокачественные опухоли и альцгеймер#39; болезни, и поэтому привлекает большое внимание в области продовольствия, химической промышленности и медицины. Продовольственная и сельскохозяйственная Организация Объединенных Наций (фао), комитет кодекса по пищевым добавкам (КПК) и всемирная организация здравоохранения (воз) определили ликопен в качестве питательного вещества класса а [3].

С ростом признания натуральных функциональных продуктов углубляются также исследования по ликопину в качестве функциональной пищевой добавки. Однако человеческое тело не можетСинтезируйте ликопенНепосредственно и может получить его только из натуральных овощей и фруктов или кишечной флоры, а его источники и количества весьма ограничены. Данная статья посвящена взаимосвязи между основной структурой ликопенового пороха, биодоступностью и влияющими факторами, путями микробного синтеза, стратегиями синтеза трех дрожжевых штаммов для производства ликопена, а также взаимосвязи и роли применения ликопена в профилактике хронических заболеваний. Она обеспечивает теоретическую основу для производства, использования и функциональной разведки ликопена.

1 химическая структура и биодоступность ликопена и его аналогов

 Молекулярная структураМолекула ликопена содержит 13 двойных связей, 11 из которых являются соединенными, что делает ликопен нестабильным и подверженным изомеризации под воздействием света, кислорода, кислот, катализаторов или других экологических изменений. Ликопен в основном существует в двух конформациях: all- e-изомер (all-trans изомер) и z-изомер (цис -trans изомер) (рис. 1). Более 90% натурального ликопена в фруктах и овощах существует в термодинамической наиболее устойчивой форме all- e-изомера [4]; Однако исследования показали, что более 50% ликопена в сыворотке и тканях человека метаболизируется в форме z-изомера [4]. Общие z-изомеры в основном 5- СНГ, 9- СНГ, 13- СНГ и 15- СНГ ликопен. Исследования показали, что ликопен 5- СНГ обладает более высокой антиоксидантной способностью и большей биодоступностью, чем другие аналоги [5].

Таким образом, потребление ликопена 5- СНГ может быть более полезным для здоровья человека, чем все-е-ликопен, и имеет больший потенциал для применения в пищевой и фармацевтической промышленности. В последние годы ученые упорно работают над разработкой методов получения высоких концентраций z-ликопена, таких как термическая обработка, микроволновая обработка, световое облучение, электролиз и каталитическая обработка. Однако эти методы все еще нуждаются в совершенствовании. Например, нагрев и микроволновая обработка могут привести к деградации из-за высоких температур; Фотохимическая обработка может также вызывать деградацию в результате преобразования всех изомеров e. Хотя использование фотосенсибилизаторов может эффективно предотвратитьФотодеградация ликопена, это создает проблему удаления фотосенсибилизаторов. Аналогичным образом, при использовании химических реагентов, таких, как электролиты и катализаторы, удаление токсичных веществ также является серьезной проблемой.

Есть две основные причины, которые влияют на биодоступность ликопенового порошка: полностью ли ликопен выделяется из пищевой матрицы и прочность ликопенгаген-зависимой эмульсификации липидов и образования мицеля [6] (рис. 2)Коэффициент прямого поглощения и использования ликопенаВ фруктах и овощах у человека очень мало [7]. Однако такие процессы, как термическая обработка в процессе переработки пищевых продуктов, могут повредить клеточные мембраны и способствовать высвобождению ликопена из матрицы тканей, тем самым повышая биодоступность ликопена. Биодоступность ликопена сильно варьируется в зависимости от метода обработки, при этом порядок величины: термически обработанные и очищенные маслянистые препараты > Легкая обработка > Сырые помидоры [8]. В целях дальнейшего повышения эффективности использования ликопена исследователи успешно разработали такие системы доставки ликопена, как традиционные эмульсии, наноэмульсии и наноструктурированные липидные носители, на основе их физико-химических свойств и характеристик, таких как структура клеток тела (рис. 3). Эти системы могут значительно улучшить биодоступность ликопена путем "упаковки" для повышения растворимости в воде и биодоступности активных ингредиентов, Защита от неблагоприятных условий работы пищеварительного тракта и освобождение их в месте абсорбции для лучшей абсорбции.

2 биосинтез ликопена

Природный ликопенВ основном получают из помидоров и фруктов, таких как грейпфруты, дыни, красная гуава, красная морковь и вольфяника. Кроме того, исследования подтвердили, что некоторые микроорганизмы, включая бактерии, грибы и водоросли, могут накапливать ликопен при определенных физиологических условиях [9]. Например, неактивация ликопенового циклораса приводит к прерыванию каротеноидного пути, что помогает ликопену накапливаться в блакеслеа триспора [10]. Комиссия кодекса алиментариус (КБК) утвердила три источника ликопена: томатный экстракт, химический синтез и экстракт "Blakeslea trispora".

При экстракции помидоров используются главным образом овощи и фруктыСырье, богатое ликопеном, которые извлекаются эффективно с использованием различных экстрагентов. Преимущество этого метода заключается в Том, что он может обеспечить высококачественное натуральное производство ликопена партиями, но этот метод подвержен внешним факторам, таким как вид, происхождение и сезон сбора сырья, которые могут повлиять на урожайность. Кроме того, в ходе промышленного производства образуется большое количество остатков отходов, жидких отходов и отработанных газов, что приводит к высокой стоимости комплексной обработки. Метод химического синтеза является относительно зрелым, с мягкими условиями реакции, высокими темпами восстановления и низкими затратами. В настоящее время это основная технология промышленного производства ликопена. Тем не менее, ликопен имеет много C=C двойные связи, что затрудняет управление стереоэлектричностью. Процесс реакции является сложным и имеет высокие технические требования. Существует также проблема безопасности загрязнения органическими растворителями химических реагентов, оставшихся после реакции. В последние годы, благодаря анализу биосинтетических путей естественного ликопенового пороха учеными и значительному прогрессу в современной микробной генной инженерии, другие микроорганизмы (такие как Saccharomyces cerevisiae, Pichia is и Yarrowia lipolytica) могут также использоваться в качестве носителей для производства ликопенового пороха. Поскольку они обладают несопоставимыми преимуществами отсутствия сезонных ограничений, высокой урожайности и единого продукта, они обеспечивают новый способ мышления для крупномасштабных проектовПромышленное производство ликопенаИ привлекли внимание исследователей и пищевой и фармацевтической промышленности.

2.1 биосинтетические пути ликопена

В живых организмах,Ликопен синтезируется главным образом с помощью двух биосинтетических путей: путь мевалоната (мевалонат, MVA) и путь 2- метил-д-эритритол -4- фосфат (2- метил-д-эритритол -4- фосфат, MEP). Среди них эвкариоты в основном синтезируют ликопен и его производные через метод дсоп, в то время как прокариоты часто синтезируют их через метод MEP. Оба биосинтетических пути используют глицералдегид -3- фосфат (G3P), который производится кузов '. Сахарный метаболизм-катализатор ряда вторичных метаболических ферментов для синтеза промежуточных молекул, таких, как изопенфенилпирофосфат (изопенфенилпирофосфат, IPP) и его изомер 1,3 - диметилаллилдифосфат (дмапп) и другие промежуточные молекулы. Затем пис и дмапп конденсируются, модифицируются и удлиняются ферментами для окончательного синтеза ликопена (рис. 4).

2.2 метаболическая инженерия дрожжей для ликопенового синтеза

В природе дрожжи, такие как родоторула глутини, родоторула гравенис и фаффия родозима, могут самостоятельно синтезировать каротеноидные природные продукты, однако количество и биологическая активность синтезированных продуктов часто не могут удовлетворить потребности промышленного производства [11]. Однако широко используемые в промышленности дрожжи ферментации, такие как Saccharomyces cerevisiae, Pichia is и Yarrowia lipolytica, являются высокобезопасными, имеют зрелые инструменты генетической модификации и были генетически модифицированы для исследования и производства ликопела [12]. В ответ на отсутствие полной метаболической системы в S. cerevisiae и Y. lipolytica, а также на тот факт, что метаболический процесс синтеза каротеноидов заканчивается на шаге гераннилгеранилдифосфата (GGPP) [13], ученые предложили различные стратегии строительства дрожжевых штаммов lyкопенгагене (таблица 1). Сообщается о большем числе стратегий для S. cerevisiae, чем для P. is и Y. lipolytica, однако для достижения высокого уровня производства ликопена систематические инженерные исследования по S. cerevisiae проводятся реже. Источник разнородных компонентов пути и эффективность путиКлюч к производству ликопенаВ S. cerevisiae [14], и низкая урожайность, скорее всего, вызвана отсутствием координации между эндогенным и гетерологическим путями.

Поэтому для дальнейшего изучения адаптируемости самого с. церисия и гетерологического пути, SHI B et al. [6] обеспечили эффективное решение путем скринирования генов из различных источников, таких как бактерии, дрожжи, грибы, водоросли и растения, которые участвуют в биосинтезе ликопена, включая crtE (кодирование GGPP synthase), crtBКодирование октагидроликопенового синтаза- и crtI (кодирование октагидроликопена-дегидрогеназы) для повышения каталитической активности; Сочетание проверенных генов позволяет избежать потери ключевых этапов из-за дисбаланса между эндогенными и экзогенными метаболическими путями; Выступ эндогенных шунтирующих генов увеличивает предложение прекурсора ацетилкоэнзим а (ацетилкоэнзим а, ацетил-коа) и сбалансированное использование надph, была достигнута система индукции чистой глюкозы, а также построен штамм с самой высокой урожайностью BS106 (выход ликопена 3,28 г/л). Этот штамм служит ориентиром для улучшения совместимости S. cerevisiae'. Неоднородные пути производства ценных веществ эндогенного происхождения. В настоящее время микробное производство изосфероидных соединений, включая ликопен, сталкивается с двумя потенциальными проблемами: естественная дсоп или метод MEP ограничивается кофакторами; И большинство длинноцепных изосферных соединений в основном хранятся в ограниченном пространстве из-за их гидрофобности, что предотвратит их масштабное накопление [15].

Для решения обеих проблем, LUO Z S et al. [16] внедрил путь утилизации изопентенола (IUP), который преобразует изопентенол непосредственно в IPP, улучшает путь MVA и увеличивает поток IPP и конечной продукции [14]. Сочетание IUP с высоким уровнем гидрофотобности преобразует Y. липолитика в липидообразующий организм, который в большей степени способствует накоплению липидорастворимых isopentenyl соединений. Эти стратегии могут широко использоваться в коммерческих целях. П. пасторис был выбран в качестве производителя каротеноидных веществ, поскольку он также имеет важные коммерческие преимущества. P. пасторис имеет высокое качество клеток и может расти до более высокой плотности, чем другие дрожжи, такие как S. cerevisiae, без накопления этанола и использования различных типов органических веществ в качестве источников углерода. Таким образом, BHATAYA A et al. [17] впервые применили технологию метаболической инженерии к P. is, проектируя и строя две плазмиды: pGAPZB-EpBPI*P plasmid кодирует целевой супероксид dismutase, в то время как pGAPZB-EBI* plasmid кодирует нецелевой фермент. После того, как эти две плазмиды были преобразованы в P. pastis, высокодоходный ликопенгагенский штамм клона v-типа P. pastis, содержащий плазмид pGAPZB-EpBPI*P, мог быть подвергнут проверке, что заложило основу для созданияРазвитие производства ликопенаС помощью п. пасториса.

Благодаря быстрому развитию синтетической биологии, белковой инженерии и метаболической инженерии, генетически модифицированные дрожжи не только повысили эффективность производства ликопена, но и расширили использование низкозатратных субstrates, еще больше сократив производственные издержки. Синтетические микроорганизмы, несомненно, обеспечат новые возможности для гетерологического синтеза натуральных продуктов.

3 антиоксидантная биоактивность ликопена

Исследования показали, что существует связь между развитием и прогрессированием хронических заболеваний, таких как злокачественные опухоли и окислительный стресс. Ликопен, как природный антиоксидант, имеет эффект уменьшения вреда, причиняемого окислительным стрессом. Основным антиоксидантным действием ликопенового пороха является действие на свободные радикалы, такие как перекись водорода, двуокись азота и гидроксильные радикалы, для борьбы с окислением белков, липидов и ДНК. Когда это происходит?Ликопен подвержен воздействию окислителейИли свободные радикалы, двойные связи могут быть разрезаны или увеличены, разрушая цепочку полиэлов. Возможные реакции ликопена с активными веществами [32]: образование аддуктов, переход электронов к свободным радикалам и извлечение водорода из аллелей (рис. 5). Ниже описывается связь между несколькими хроническими заболеваниями и окислительным стрессом, а также то, как ликопен подает мутации, ведущие к хроническим заболеваниям.

Опухолевые клетки, как правило, имеют чрезмерно высокие уровни реактивного кислорода (рос) [33] и испытывают окислительный стресс. ROS являются обычными метаболическими продуктами клеток, которые играют ключевую роль в преобразователе сигналов. Высокие уровни роз в опухолевых клетках присутствуют на различных стадиях опухолевого генеза, таких как рост опухолевых клеток, распространение, вторжение, ангиогенез и метастаз [34]. Было установлено, что ликопен и цисплатин оказывают синергическое воздействие, препятствуя росту клеток рака шейки матки (гела) человека. Только 72- часовая выживаемость клеток HeLa, обработанных ликопеном (10 μmol/L) и цисплатином (1 μmol/L), составила 65,6% и 71,1%, соответственно, а жизнеспособность клеток снизилась до 37,4% после комбинации. Кроме того, по сравнению с контрольной группой, в группе клеток, обработанных в ликопенгагене, наблюдалось более широкое выражение ядерного фактора, связанного с э2 (NRF2), а уровень NRF2 в объединенной группе был значительно выше, чем только в группе клеток, обработанных в СНГ. Эти результаты свидетельствуют о Том, что ликопен может оказывать антиканцеровое воздействие, активируя NRF2 для нейтрализации окислительного стресса [35] (рис. 6).

Ненормальное регулирование сигналов NRF2 связано со многими окислительными стрессовыми заболеваниями. Активация NRF2 рассматривается как способ вызвать антиоксидантную способность и облегчить патологию, главным образом путем индукции антиоксидантных ферментов при помощи сигнала NRF2. В другом исследовании было установлено, что ликопен может сдерживать активацию ядерного фактора-полуцепного-усилителя активированных клеток B (NF-κB) и выражение NF-κB целевых генов (cIAP1, cIAP2 и survivin) путем снижения внутриклеточных и митохондриальных роз, вызывая апоптоз в клетках рака поджелудочной железы PANC-1. Эти данные свидетельствуют о Том, что ликопен может потенциально предотвратить Рак поджелудочной железы [36].

Воспаление тела и#39; ответ собственной обороны. При нормальном балансе организма воспаление служит для устранения первоначальных факторов, вызывающих повреждение клеток, удаления некротических клеток и поврежденных тканей, вызванных повреждением и воспалением, и проведения ремонта тканей. Эта естественная реакция, острое воспаление, является ключевым механизмом выживания, используемым всеми высшими позвонками [37 — 38]. Однако, если острое воспаление не может быть устранено, оно может привести к хроническому воспалению и может быть разрушительным процессом. Поврежденная ткань высвобождает в организм провоспалительные цитокины и другие биологические воспалительные посредники#39. Система кровообращения, превращающая низкокачественное воспаление тканей в системное воспаление [39]. Кроме того, аутоиммунные заболевания и длительное воздействие раздражителей также могут привести к системному воспалительному состоянию. Чрезмерная воспалительная реакция отрицательно скажется на теле и#39; ремонт s, и клетки могут стать раковыми при длительной стимуляции воспалительной инфильтрации [40]. Исследования показали, что ликопин может улучшить митохондриальное расстройство, вызванное липополисахаридом в мозге и печени мышей, снизить экспрессионные уровни провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1β and IL-6, облегчить нейровоспаление и гепатит [41].

4. Выводы и перспективы

В настоящем документе содержится систематический обзор последних исследований, касающихся структуры, биодоступности, гетерологических стратегий синтеза микробов и защиты от окислительного стрессаПри хронических заболеваниях ликопеновым порошком- да. Ликопен является членом семьи каротеноидов, и его антиоксидантная способность имеет значительные преимущества для здоровья. Это свойство вызвало большой интерес к его использованию в пищевых препаратах. Для использования этого соединения необходимо обеспечить, чтобы процессы извлечения и удержания в полной мере учитывали факторы, влияющие на стабильность и биодоступность ликопена, с тем чтобы получить высокоэффективный и пригодный для использования функциональный продукт.

Существует множество традиционных методов экстракции биоактивных веществ, включая механическую и ультразвуковую экстракцию, а также экстракцию с использованием безопасных органических растворителей. Однако в результате изменений в различных областях появились новые альтернативные методы, включая высохшее смешивание, гомогенизацию под высоким давлением и микрожидкую обработку, которые обладают большим потенциалом для извлечения ликопена. Кроме того, ультратонкая шлифовка является новым вариантом, который не только улучшает коэффициент извлечения ликопена, но и является хорошим выбором для пищевых растворителей. С точки зрения защиты ликопеном,Системы доставки ликопенаСтали альтернативным методом защиты и улучшения использования ликопена в организме. Развитие наноэмульсионных носителей, наноструктурированных липидных носителей, гидрогелей и липосом является хорошим выбором для улучшения защиты ликопена.

Кроме того, использование промышленных дрожжей в качестве хост-ячейки для производства ликопена также является совершенно новой идеей. Дрожжи, которые не имеют ликопенового порошкового синтеза путь может стать аШтамм, выпускающий ликопенгагенПутем введения генов из внешнего источника. Эта стратегия повышает эффективность производства ликопена и снижает производственные издержки. Исходя из предпосылки достижения высоких урожаев ликопена, ученые могут также разрабатывать другие эффективные методы синтеза других высокоценных каротеноидов.

Ссылка:

[1]SOUKOULIS C, BOHN T. всеобъемлющий обзор микро-и нанотехнологических инкапсулированных достижений для повышения химической стабильности и биодоступности каротеноидов [J]. Критические обзоры в Food Science and Nutrition,2018,58(1):1-36.

[2]PRZYBYLSKA S. lyкопенгагене-биоактивный каротеноид, предлагающий множество преимуществ для здоровья: обзор [J]. Международный журнал пищевой науки и Технологии,2020,55(1):11 — 32.

[3] лян X п, ма C C, ян X J, и др. Достижения в исследованиях биоактивности, метаболизма, стабильности и систем доставки ликопена [J]. Тенденции в пищевой науке и Технологии, 2019,93:185-196.

[4]CLINTON S K, EMENHISER C, SCHWARTZ S J, et al. Цис-трансоленовые изомеры, каротеноиды и ретинолин предстательной железы человека [J]. Биомаркеры эпидемиологии рака и др Профилактика,1996,5(10):823-833.

[5] хонда м, кагеяма х, хибино т и др. Эффективный и экологически безопасный метод извлечения каротеноидов из паракокус-каротинифациенов с использованием природных катализаторов z-изомеризации [J]. Биохимия процессов,2020,89:146-154.

[6] СИ B, MA T, YE Z L, et al. Систематическая метаболическая инженерия Saccharomyces cerevisiae для перепроизводства ликопена [J]. Журнал сельского хозяйства и продовольствия Che- mistry,2019,67(40):11148-11157.

[7] шарифа и н, тан т б, абас ф и др. Образование ликопенового нанодисперсии: воздействие эмульгаторов [J]. Переработка пищевых продуктов и биопродуктов,2016,98:210-216.

[8]HONEST K N, ZHANG H W, ZHANG L. Lycopene: воздействие изомеризации на биодоступность и биоактивность [J]. Food Reviews International,2011,27(3):248- 258.

[9] фэн л р, цян в, ю х б и др. Воздействие экзогенных липидов и холодной акклиматизации на производство ликопена и состав жирных кислот в Blakesleatrispora[J]. AMB Express,2019,9(1).

[10]MEHTA B J, CERDAOLMEDO E. Mutants of carotene production in Blakesleatrispora[J]. Прикладная микробиология и биотехнология,1995,42(6):836-838.

[11]LI C J, ZHANG N, SONG J, et al. Один дезатуразный ген из красных дрожжей Sporidiobolus pararoseus отвечает как за четыре-и пятиступенчатую дегидрогену фитоэна [J]. Ген,2016,590(1):169-176.

[12] сун лин, ван цзюньхуа, цзян вэй и др. Построение высокоэффективного синтетического дрожжевого штамма ликопена [J]. Китайский журнал биоинженерии, 2020, 36(7): 1334-1345.

[13]VERWAAL R, WANG J, MEIJNEN J P, et al. На высоком уровне Производство бета-каротина в Saccharomyces cerevisiae путем последовательного преобразования с каротеногенными генами Из Xanthophyllomyces dendrorhous[J]. Применяемые и применяемые Экологическая микробиология,2007,73(13):4342-4350.

[14] ма т, ши б, е з л и др. Липидовая инженерия в сочетании с систематической метаболической инженерией Saccharomyces cerevisiae для высокопродуктивного производства ликопена [J]. Метаболическая инженерия,2019,52:134-142.

[15] цзин и у, го ф, чжан с джей и др. Последние достижения в области биологического синтеза ликопена с использованием промышленных дрожжей [J]. Промышленное и прочее Исследования в области инженерной химии,2021, 60(9):3485 — 3494.

[16] Лу з с, лю н, лазар з и др. Повышение изопреноидного синтеза в Yarrowialipolytica by Выражение пути использования изопентола и модулирующая внутриклеточная гидрофобия [J]. Метаболическая инженерия,2020,61:344-351.

[17]BHATAYAA, SCHMIDT-DANNERT C, LEE P C. Meta- bolic engineering of Pichia is X-33 for lycopene production[J]. Биохимия процессов,2009,44(10):1095 — 1102.

[18]LI X, WANG Z X, ZHANG G L, et al. Улучшение производства ликопена в церебрении сахаромициса путем оптимизации путей и метаболизма шасси [J]. Химическая инженерия,2019,193:364-369.

[19] хон дж., пак с., ким с., и др. Эффективное производство ликопена в Saccharomyces cerevisiae путем ферментной инженерии и повышения гибкости мембран и производства НПДХ [J]. Прикладная микробиология и биотехнология,2019,103(1):211 — 223.

[20] алшехри ва, гадаллан о, эдрис с и др. Мета-болическая инженерия пути mep для перепроизводства lvcopene в Saccharomyces cerevisiae с использованием векторов pESC-LEU и pTEF1/Zeo [J]. Прикладная экология и экологическая сесереха,2020,18(4):5279-5292.

[21] чжан и, чу т и, чжан дж т и др. Системная инженерия синтетических дрожжей для увеличения производства ликопена [J]. Биоинженерия,2021,8(1):14.

[22]XU X, LIU J, LU Y L и др. Проходная инженерия Saccharomyces cerevisiae для В целях повышения эффективности Производство ликопена [J]. Биохимическая инженерия, 2021,44(6):1033-1047.

[23]BIAN Q, ZHOU PP, YAO Z, et al. Гетерологический биосинтез лютеина в S. cerevisiae, включённый временным контролем траектории [J]. Метаболическая инженерия,2021,67:19-28.

[24] су б л, ян ф, ли а з и др. Последовательность активации на входе может функционировать в качестве изолятора для хромосомного регулирования гетерологических путей в зависимости от воздействия на положение в Saccharomyces cerevisiae[J]. Прикладная биохимия и биотехнология,2022,194(4):1841 — 1849.

[25]SU B L, LAI P X, YANG F, et al. Разработка сбалансированного ацетилкофермента метаболизма в сахаромицевых цепочек для производства ликопена на основе рациональной и эволюционной инженерии [J]. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, 2022,70(13):4019-4029.

[26] арая-гарай дж., фейжу-сиота л., роса-дос-сантос ф., и др. Строительство новых штаммов PichiapastorisX-33 для производства ликопена и бета-каротина [J]. Прикладная микробиология и биотехнология,2012,93(6):2483-2492.

[27] чжан х, ван д, дуан и др. Производство ликопена путем метаболической инженерии Pichiapastoris[J]. Биохимия, биотехнология и биохимия,2020,84(3):463 — 470.

[28]LIU D, LIU H, QI H и др. Строительство дрожжевых хвостохранилищ для повышения липофильного терпенового синтеза [J]. Оао синтетическая биология,2019,8(4):724-733.

[29] чжан икс, ни ми, чен джей и др. Многокомпонентные интеграторы генов CRT и совместное выражение амп deaminase улучшают производство ликопена в Yarrowia lipolytica[J]. Журнал биотехнологии,2019,289:46-54.

[30]XIE Y X, CHEN S L, XIONG X C. метаболическая инженерия дрожжей, не производящих каротеноиды, Yarrowialipolytica для биосинтеза zeaxanthin[J]. Передний микробиол,2021, 12:699235.

[31]LIU X Q, CUI Z Y, SU T Y и др. Определение участков интеграции генома для разработки инструментария выражения генов на основе криспр в Yarrowialipolytica[J]. Микробные био-технологии,2022,15(8):2223-2234.

[32]MAGNE T M, BARROS A O D S D, FECHINE P BA, et al. Ликопен как многофункциональная платформа для лечения рака и воспаления [J]. Revista Brasileira De Farmacognosia-Brazilian Journal of Pharmacognosy,2022, 32(3):321-330.

[33] либби п, бурин дж., бадимон л и др. Атеро — склероз [J]. Нат ревдис грунтовки,2019,5(1):56.

[34] галадари с, рахман а, палличанканди с и др. Химически активные виды кислорода и парадокс рака: продвигать или подавлять?[J]. Свободная радикальная биология и медицина, 2017,104:144-164.

[35] актепе о х, сахин т к, гюнер г и др. Ликопен повышает чувствительность клеток рака шейки матки к цисплатину, ориентируясь на ядерный фактор-каппа B (NF-kappaB) путь [J]. Турецкий журнал медицинских наук,2021,51(1):368-374.

[36]JEONG Y, LIM J W, KIM H. Lycopene ингибирует сигналы NF-kappaB при помощи активных кислородных соединений и вызывает апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [J]. Питательные вещества,2019, 11(4):762.

[37] тодорик дж., антониуччи л., карин м. целеопределение воспаления в профилактике и лечении рака [дж]. Исследования по профилактике рака,2016,9(12):895 — 905.

[38] меджитов р. происхождение и физиологические роли инфлам-мация [дж]. Природа,2008,454(7203):428 — 435.

[39]ARULSELVAN P, FARD M T, TAN W S и др. Роль антиоксидантов и натуральных продуктов в воспалении [J]. Окислительная медицина и клеточная долговечность,2016,(13): 5276130.

[40]SINGH N, BABY D, RAJGURU JP и др. Воспаление и Рак [J]. Анналы африканской медицины,2019,18(3):121-126.

[41] ван дж., цзоу к., суо и др. Ликопен улучшает системную синаптическую дисфункцию, вызванную воспалением, путем повышения резистентности к инсулину и митохондриальной дисфункции в оси ливерного мозга [J]. Продукты питания и Функция,2019,10(4):2125-2137.