Исследование структуры, производительности, модификации и применения гиалуроновой кислоты

Кислота гиалуроновая (гиалуроновая)Гиалуроновая кислота, хаGlycosaminoglycan, который встречается естественным образом в живых организмах. Впервые она была изолирована от жизнерадостия скота в 1934 году карлом майером и джоном палмером из колумбийского университета в США. Они назвали его «гиалуроновая кислота», которая происходит от слов «гиало-ид» и «роновая кислота» [1]. Позднее, в 1986 году, эндр балас придумал термин «hy aluronan», чтобы назвать гиалуроновую кислоту в соответствии с международной конвенцией о наименовании полисахаридов, чтобы охватить различные молекулярные формы (в Том числе кислоту и соль) [2]. Гиалуроновая кислота является важным компонентом клеточной матрицы и различных тканей и выполняет целый ряд важных физиологических функций, таких как регулирование распространения клеток, миграции и дифференциации; - естественное увлажнение; Смазывающие соединения для защиты хряща; Регулирование синтеза белка; Регулирование воспалительных реакций; Регулирование иммунной функции; Содействие заживлению ран и т.д.

Гиалуроническая кислота#- 39;s уникальная вязкостьБиохимическая совместимость и разлагаемость привели к ее широкому применению в биомедицинской области, в Том числе в качестве офтальмологической хирургической помощи, антиадгезионного средства после операции, средства для лечения и регенерации ран, лекарственного носителя, тканевой техники и т.д. В статье описывается структура, свойства и методы химической модификации гиалуроновой кислоты, а также рассматривается текущее состояние ее применения в биомедицинской области. Гиалуроническая кислота#39; уникальные структурные характеристики и превосходные свойства s означают, что она имеет чрезвычайно перспективное применение в биомедицинской области. Целью данного обзора является привлечение исследователей#- 39; Интерес к гиалуроновой кислоте путем предоставления полного отчета о ней, и дать некоторые рекомендации по разработке новых биомедицинских материалов гиалуроновой кислоты.

1 структура, свойства и физиологические функции гиалуроновой кислоты

1. 1 химическая структура гиалуроновой кислоты

Это гиалуроновая кислотаЧлен семьи гликозаминогликан (также известной как мукополисахарид). Как и другие гликозаминогликаны, гиалуроновая кислота представляет собой линейный полисахарид с высоким молекулярным весом, состоящий из повторяющихся дисаксаридных единиц аминогексуроновой кислоты. Однако это единственный необсуренный гликозаминогликан и единственный гликозаминогликан, который не связан с ядерными белками для формирования протеогликанов. В отличие от большинства гликозаминогликанов, гиалуроновая кислота синтезируется на клеточной мембране через мембранные белки, а не через целлюлозу#39; с аппарат голги [3]. Дисакшаридная единица естественной гиалуроновой кислоты состоит из d-глюкуроновой кислоты и n-ацетиль-д-глюкозамина, которые соединены гравитационной - 1,3 глюкозидной связью, а также дисакшаридной - 1,4 глюкозидной связью, то есть [(1 гравитационная)- гравитационной-d-glcnac -(1 гравитационная)- гравитационной-d-glcua -] (см. рис. 1) с молекулярным весом до 10 7 да [4]. Оба сахара принимают параметрическую конфигурацию, при этом их группы гидроксила, карбоксила, ацетамидо и гидроксимела находятся в положении электронной связывания, что делает гиалуроновую кислоту очень устойчивой с энергетической точки зрения.

1. 2 свойства гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислотаБелый, аморфный твердый, без запаха. Он является высокогигроскопическим, растворимым в воде, но нерастворимым в органических растворителях. Гидрофильные группы в молекулярной структуре гиалуроновой кислоты находятся в параллельных положениях сахарных колец, в то время как гидрофобные атомы водорода образуют гидрофобный регион в осевом направлении. Благодаря водородной связи между молекулами моносакхаридов в молекулярной цепи, молекулярная цепь гиалуроновой кислоты образует жесткую колоннарную спиральную структуру в пространстве. В водном растворе молекулы гиалуроновой кислоты образуют расширенную, случайную структуру катушки. При более низких концентрациях гиалуроновая кислотная цепь также переплетается друг с другом, образуя непрерывную трехмерную сетевую структуру с уникальными реологическими свойствами. Молекулы воды закрепляются в сети, образуемой молекулами гиалуроновой кислоты через водородные связи, и их нелегко потерять. Исследования показали, что гиалуроновая кислота может адсорбировать примерно в 1000 раз больше собственного веса в воде, что делает ее лучшим природным водоудерживающим веществом, найденным в природе. 1% раствор может сформировать гель, но это легко жидкость под давлением и может пройти через узкий проход инъекционной иглы. Это псевдопластический материал. Необычные реологические свойства растворов гиалуроновой кислоты делают их идеальными смазками, способными отделить поверхности большинства тканей и позволить им скользать друг по другу.

1. 3 разложение гиалуроновой кислоты

В связи с ухудшением состоянияГиалуроновая кислотаВ организме может рассматриваться как процесс деполимеризации, в котором гликосидические связи разрываются, главным образом, в результате ферментативного гидролиза и свободной радикальной деградации. Ферментативное разложение гиалуроновой кислоты в организме в основном осуществляется семейством гиалуронидаз, состоящее из шести членов: HYAL-1, HYAL-2, HYAL-3, HYAL-4, HYAL-P1 и PH-20 [5]. Среди них два наиболее активных фермента гиал -1 и гиал -2. Гиал -2 (расположен на клеточной мембране) клеет с высоким молекулярным весом га (> 1мда) на фрагменты 20кда. Гиаль -1 (расположенный в лисосомах) затем распахивает эти фрагменты на тетрозы, которые затем преобразуются в моносахариды в результате действия других ферментов (например, β-glucuronidase, β-N-acetylglucosaminidase). Поскольку эти продукты распада являются естественными веществами, которые присутствуют в организме человека, они могут участвовать в кузове и#39; собственный процесс удаления. С другой стороны, свободные радикалы, возникающие в результате воспаления тканей и т.д., также вызывают окислительную деградацию гиалуроновой кислоты путем клеивания гликосидической связи. Катаболизм гиалуроновой кислоты происходит на месте (например, во внеклеточной матрице), внутри и в лимфатических узлах. Длинноцепная гиалуроновая кислота разлагается на месте ферзимами и свободными радикалами для получения олигосахаридов с меньшим содержанием гиалуроновой кислоты. Затем олигосахариды метаболизируются внутри клеток и лимфатических узлов и в конечном итоге попадают в кровеносную систему, где удаляются печенью и почками [6].

1. 4 физиологические функции гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислотаЯвляется важным компонентом внеклеточной матрицы. В прошлом гиалуроновая кислота считалась простым веществом, заполняющим пространство, и ее важность признавалась лишь постепенно. В связи с высокой водопоглощением, основная роль гиалуроновой кислоты в организме человека является структурной поддержки и удержания влаги. Он обеспечивает смазку и амортизацию клеток и других компонентов внеклеточной матрицы (включая коллаген и эластин), регулируя водный баланс тканей и обеспечивая благоприятную среду для миграции и распространения клеток. Гиалуроновая кислота также имеет большое количество негабаритно заряженных карбоксильных групп на позвоночнике, которые выступают в качестве ионных обменников и могут регулировать концентрацию катионов вокруг клеток. Кроме того, гиалуроновая кислота также действует в качестве сигнальной молекулы, участвуя в сигналах клеток и регулировании различных видов деятельности клеток, включая распространение клеток, миграцию, дифференциацию и адгезию, путем привязки к различным белковым рецепторам на внеклеточной матрице и клеточной мембране. Таким образом, она играет определенную роль в регулировании физиологических функций организма, например, гиалуроновая кислота может способствовать агрегации белых кровяных клеток в месте воспаления путем связывания к рецептору CD44, тем самым способствуя кузова и#39. Иммунное противовоспалительное действие [7].

Этот эффект регулирования сигналовГиалуроновая кислотаСвязано с его молекулярным весом, с гиалуроническими кислотами различных молекулярных весов, что приводит к различным сигнальным путям. Гиалуроновая кислота с высоким молекулярным весом оказывает антиангиогенное, скарлагивающее и противовоспалительное действие, в то время как гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом (< 100кда) оказывает противоположное воздействие, способствуя воспалению, иммунной стимуляции, образованию шрамов и ангиогенезу [8]. Причина этого различия по-прежнему остается неясной. Одна из гипотез заключается в Том, что гиалуроновая кислота с высоким молекулярным весом оказывает эффект агрегирования рецепторных белков на клеточные мембраны, в то время как гиалуроновая кислота с низким молекулярным весом не оказывает такого эффекта [9], что вызывает различия в рецепторной активности и приводит к различным физиологическим функциям.

Гиалуроновая кислотаЯвляется интеллектуальным увлажняющим фактором, который может регулировать поглощение воды в соответствии с относительной влажностью окружающей среды, регулируя водный баланс клеток и тканей. В коже эти высокоувлажняющие гиалуронические кислоты образуют внеклеточную коллоидную матрицу с высоким содержанием воды вместе с коллагеном и эластином, придавая коже устойчивость и эластичность. В то же время гиалуроновая кислота также оказывает влияние на выброс свободных радикалов. Как упоминалось выше, свободные радикалы могут окислять и разлагать гиалуроновую кислоту, и гиалуроновая кислота использует эту реакцию разложения для удаления свободных радикалов в организме через свой собственный быстрый метаболизм.

Гиалуроновая кислота также является основным компонентом синовиальной жидкости, и ее высокая вязкость играет жизненно важную роль в защите суставов. Это вязкая жидкость с низкой частотой удара, например ходьба, которая уменьшает трение между тканями; Эластичная жидкость с высокой частотой удара, такая, как прогон, которая смягчает воздействие стресса; И гелевый эластомер под нагрузкой, который действует как подушка для снижения давления на суставы [10].

Гиалуроновая кислотаТакже играет роль в содействии заживлению тканей ран и является признанным важным элементом в этом процессе. Она играет важную роль в активизации и регулировании иммунной реакции, содействии ангиогенезу, распространению клеток и миграции. В воспалительной фазе увеличивается гиалуроновая кислота с высоким молекулярным весом, поглощая воду для расширения и производства пористых лесов, пригодных для клеточной миграции, препятствуя миграции нейтрофилов и снижая воспалительную реакцию. На этапе распространения гиалуронанские олигосахариды способствуют ангиогенезу и переносу фибробластов в раневые ткани, где они создают новую внеклеточную матрицу. На этапе реконструкции гиалуроновая кислота регулирует образование рубцов [11].

2 промышленное производство гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислотаШироко встречается в клеточной матрице и смазочной жидкости различных тканей животных, в Том числе человеческих пупочных шнуров, совместной синовиальной жидкости, кожи, грудной лимфатической жидкости, стекловидного юмора, петух комбах. В настоящее время расчёска петуха представляет собой ткань животного происхождения с самым высоким содержанием гиалуроновой кислоты (см. таблицу 1) [4]. Процесс экстракции гиалуроновой кислоты, как правило, включает полный набор процессов, таких как гомогенизация, экстракция, выведение осадков и удаление примесей этих свежесобранных гиалуроновой кислотой богатых тканей, чтобы, наконец, получить гиалуроновую кислоту с высокой чистотой. Хотя метод экстракции имеет простой технологический поток, он ограничен ограниченным источником сырья, низкой эффективностью и высокой стоимостью, и постепенно был заменен методом ферментации.

Использование микробной ферментации для подготовкиГиалуроновая кислотаВпервые появился в 1970 - х годах, но только в 1985 году сисайдо в японии впервые сообщил об использовании стрептококковой ферментации для производства гиалуроновой кислоты. Это привело к разработке биологического метода ферментации, который постепенно заменил традиционный метод экстракции тканей животных и сегодня стал основным международным методом производства гиалуроновой кислоты [12]. В настоящее время штаммы гиалуроновой кислоты, производимые на коммерческой основе, включают стрептококк и Bacillus subtilis.

3 химическая модификация гиалуроновой кислоты

Время нахождения в отелеЧистая гиалуроновая кислотаВ организме человека период полураспада относительно короткий, менее 24 часов после введения препарата в кожу или суставы [13]. Это значительно ограничивает его применение в биомедицинской области. Однако гиалуроновая кислота может быть дополнительно химически модифицирована из-за ее многочисленных активных групп, включая карбоксильные группы, гидроксильные группы и аминогруппы, подвергающиеся деацетиляции, что может повысить ее механическую прочность, реологические свойства и устойчивость к энзиматическому гидролизу и т.д., расширяя тем самым сферу ее применения в биомедицине.

3.1 карбоксиловая модификация

3.1.1 реакция на окисление

Группа карбоксиловГиалуроновая кислотаМожет быть активирован карбодимидами, 2- хлор -4,6- диметил -1,3,5- триазин (CDMT), 2- хлор -1- метилопиридин (CMPI), 1,1,1'- активированы карбонилдимидазол (CDI) и др. [14~17], а затем эффективно отреагировали аминосоединениями для образования амидовых связей (см. рис. 2). Среди них наиболее широко используемым активатором является 1- этил3 -(3- диметиламинопропилкарбодимид (EDC). Механизм реакции выглядит следующим образом: во-первых, активированная карбоксиловая группа EDC образует o-ацетиловую isourea промежуточную, а затем аминозная группа осуществляет нуклеофилическую атаку, образуя амидовую связь. Поскольку промежуточный продукт o-ацетилisourea также подвержен быстрой перестановке в реакции с водой для формирования стабильного побочного продукта n-ацетилуреа, с тем чтобы предотвратить образование n-ацетилуреа, n-сукцинимида (NHS) или гидроксибензотриазол (HOBT) добавляется в процессе активации для формирования стабильного, гидролизийно-устойчивого промежуточного продукта (см. рис. 3) [18].

С другой стороны, оптимальный pH для активации EDC составляет 3,5 ~ 4,5, а аминогруппы имеют высокое значение pK. В этих условиях pH снижается нуклеофильность протонированных аминогрупп, а также их реакция с активированными карбоксильными группами. Замена аминогрупп гидразидами с низким уровнем pK a (pK a ≈2~3) может повысить реакционную активность [19].Гели из гиалуроновой кислотыПодготовленные с использованием дигидразидов в качестве связующих веществ, имеют более сильные механические свойства. Когда избыток адипоила дигидразида (адг) используется для реакции с гиалуроновой кислотой, происходит только монофункциональная реакция, образующая стабильную гиалуроновую кислоту-адг производную, которая сохраняет другой гиалуронический кислород в качестве места реакции для дальнейшей функциональности (см. рис. 2). Потому что основным побочным продуктом при непосредственном использовании гиалуроновой кислоты является n-ацетилуреа.

3. 1. 2. Эстерификация

Помимо реакции с аминосодержащими соединениями, карбоксиловая группа гиалуроновой кислоты может также подвергаться реакции эстерификации жирными или ароматическими спиртами. Вышеупомянутые реагенты могут также использоваться для катализации эстерификации карбоксильной группы гиалуроновой кислоты. Активированная гиалуроновая кислота может также подвергаться перекрестной реакции со своими гидроксильными группами, образуя самопересекающийся гель (структура перекрестной связи не содержит перекрестного агента). В дополнение к эстерификации спиртами,Гиалуроновая кислотаМожет также вступать в реакцию с галоалканами и эпоксидами для формирования эфирных облигаций (см. рис. 4) [20, 21].

3. 2 гидроксиловая модификация

3. 2. 1 Etherification (Etherification)

Из-за наличия гиалуронидазы период полураспада естественной гиалуроновой кислоты в организме человека является относительно коротким. Поэтому различные наполнители гиалуроновой кислоты на рынке, как правило, используют химические соединения для повышения своей устойчивости к ферментативным гидролизам и увеличения времени их удержания в организме. В 1964 году лоран и др. [22] впервые сообщили о перекрестной реакции гиалуроновой кислоты. В качестве связующего вещества они использовали 1,2,3,4- диэпоксибутан, и реакция происшла при сильных щелочных условиях с pH 13-14. В настоящее время к перекрестным соединяющим веществам, используемым крупными производителями по всему миру, относятся 1,4- бутандиол диглицидилэфир (бдде), 1,2,7,8- диэпоксиоктановый эфир (дэо), дивинилсульфон (DVS) и др. (см. рис. 5) [23]Перекрестная гиалуроновая кислотаЧерез этерификацию. Этерификация, как правило, происходит в условиях сильной щелочности. В этом случае гидроксиловые группы подвергаются депротонированию (pK a ≈ 10) с целью формирования сильно нуклеофилических кислородных анионов, которые предпочтительно добавляют нуклеофилически к депротонированным карбоксильным группам для формирования связей эфира. В кислотных условиях (pH 2~4). 5. Снижается депротонизация гидроксиловой группы, а эфирная связь формируется главным образом в результате атаки негативной карбоксильной группы на эпоксидную группу (см. рис. 5) [24]. Однако томихата и икада [25] обнаружили, что при слабых кислотных и нейтральных условиях (pH = 4,7, 6,1, 8,0) в продукте по-прежнему преобладают эфиры.

3. 2. 2. Эстерификация

Гидроксильные группыГиалуроновая кислотаМожет также подвергаться реакции эстерификации с активированными карбоксиловыми кислотами, ангидридами и активными группами, такими как кислотные хлориды. Например, Coradini et al. [26] сообщили об использовании бутирического ангидрида для реакции с гидроксиловой группой на триметилпиридиновую соль гиалуроновой кислоты в присутствии пиридина или диметиламинопиридина с целью формирования прекурсоры гиалуроновой кислотной кислоты. Этот гиалуронический кислотно-бутировый прекурсор не только сохраняет первоначальные фармакологические эффекты бутировой кислоты, но и способствует усвоению бутировой кислоты клетками и улучшает эффект бутироновой кислоты в замедлении роста опухолевых клеток. На самом деле гиалуроновая кислота-бутирическая кислота полностью эндоцитозируется в клетки рака молочной железы MCF-7 при посредничестве рецептора CD44, показывая относительно очевидную цель опухоли.

3. 2. 3 другие реакции

Гидроксильные группыГиалуроновая кислотаМожет также подвергаться другим реакциям, таким как перекрестная реакция с глутаральдегидом, чтобы сформировать гемикаликс [26]. Такая реакция требует кислотных условий для активации группы альдегидов и катализации реакции. Однако результирующий гемикетал подвержен гидролизу в кислотных условиях, поэтому в конце реакции требуется нейтрализация для стабилизации взаимосвязанного продукта [27]. Кроме того, гидроксиловые группы гиалуроновой кислоты могут также активироваться бромистым цианогеном и вступать в реакцию с аминовыми соединениями в водной фазе, образуя карбаматы [28].

3. 3 деацетиляция и забава

Группа свободного амино, образованная путем деацетиляции группы ацетиля наГиалуроновая кислотаМожет также использоваться в качестве активного сайта для реакций модификации. Он может реагировать с активированными карбоксиловыми кислотами, чтобы сформировать амидные соединения, или даже пройти самопересечение со своей карбоксиловой группы, чтобы сформировать гель. Однако деацетиляция, даже в мягких условиях, может привести к деградации гиалуроновой кислоты [29], поэтому этот метод, как правило, не используется для модификации гиалуроновой кислоты.

3. 4   Комплексное изменение конструкции

Гиалуроновая кислота может также использоваться в сочетании с другими материалами, чтобы воспользоваться их соответствующими преимуществами и компенсировать их недостатки. Так, например,Гиалуроновая кислота и читосанМожет объединяться для образования наночастиц посредством электростатического взаимодействия, которое может использоваться для загрузки папайна и формирования новых пав [30]; Гиалуроновая кислота и гелятин могут сочетаться путем эмульсификации-коагуляции, а гладкие, морщинистые и пористые микросферы могут быть получены различными методами постобработки [31]; Сочетание гиалуроновой кислоты и гидроксипропилметиловой целлюлозы может повысить устойчивость геля к ферзиматическому гидролизу [32, 33]; Сочетание гиалуроновой кислоты и коллагена даст ему лучшие механические свойства.

3. 5 металлических комплексов

Гиалуроновая кислотаБогат атомами O и N и может образовывать координационные связи с различными ионами металла, такими как Fe3+, Zn2+, Cu2+, Ni2+ и т.д. Координация изменяет структуру гиалуроновой кислоты в растворе и придает ей больше биологических функций [34]. Например, куриозиновый гель от гедеона рихтера представляет собой комплекс гиалуроновой кислоты и Zn2+, который изменяет структуру гиалуроновой кислоты от случайной спирали к сферической структуре через координацию, уменьшая толщину связующего слоя воды и делая связь более стабильной. Клинические испытания показали, что этот гель может эффективно способствовать заживлению ран и профилактике раневой инфекции.

4 биомедицинские применения гиалуроновой кислоты и ее производных

Гиалуроническая кислота#39;Уникальные свойства делают его пригодным для широкого спектра биомедицинских применений. Balazs [35] делит клиническое применение гиалуроновой кислоты и ее производных на пять категорий.

(1) вискохирургия: защита хрупких тканей и обеспечение пространства для хирургических операций, таких как офтальмологическая хирургия;

(2) viscoaugmentation: заполнение и расширение тканей, таких как кожа, сфинктеры, голосовые связки и фарингеальная ткань;

(3) вязкость: отделение поврежденных поверхностей соединительной ткани, вызванных хирургической операцией или травмой, для предотвращения сцепления и чрезмерного рубцевания;

(4) вязкие добавки (viscomentation): замена или дополнение тканевой жидкости, например замена смазки в артрите, чтобы облегчить боль;

(5) вязкая защита (viscoprotection): защита здоровых или поврежденных поверхностей тканей от высыхания или воздействия вредных сред, а также содействие заживлению поверхности тканей.

4.1 офтальмология

Гиалуроновая кислотаЯвляется одним из основных компонентов глаз#39;s vitreous юмор и в основном используется в офтальмологии хирургии, чтобы заменить vitreous юмор, потерянный во время операций, таких как катаракта хирургии или интраокулярной имплантации линзы. С другой стороны, гиалуроновая кислота также используется в качестве вискоэластичного защитного средства в офтальмологии для защиты эпителия роговицы, буферных механических ударов, поддержания надлежащей глубины и формы передней камеры глаза, защиты внутриглазных тканей, предотвращения выпадения стекловидного тела и облегчения хирургических операций [36]. Гиалуроновая кислота также является основным ингредиентом глазных капель для лечения синдрома сухого глаза. Это может эффективно продлить время разрыва слезоточивой пленки, уменьшить количество морганий у пациентов с синдромом сухого глаза, а также облегчить симптомы сухости, раздражения, зуда и боли.

4. 2 наполнителя кожи

Гиалуроновая кислотаЯвляется естественным увлажняющим средством, которое широко встречается в тканях кожи, и его концентрация может достигать 2. 5 г/л. По мере старения количество гиалуроновой кислоты в коже постепенно уменьшается, что приводит к обезвоживанию кожи, углублению морщин и потере эластичности. Гиалуроновая кислота широко используется в качестве наполнителя кожи для лечения старения лица из-за высокой вязкости, пластичности, биоразлагаемости, хорошей биосовместимости, а также отсутствия специфичности видов. Согласно статистике международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), количество случаев использования гиалуроновой кислоты занимает второе место среди минимально инвазивных косметических процедур после ботулинического токсина. Тем не менее, естественная гиалуроновая кислота в организме человека имеет очень короткий цикл обслуживания и не может гарантировать долгосрочный эффект наполнения и модификации. Поэтому для повышения устойчивости гиалуроновой кислоты к ферзиматическому гидролизу и продления времени ее удержания в организме, как правило, используются методы физической или химической перекрестной защиты.

4. 3 антиадгезия и заживление ран

Послеоперационное сцепление тканей является одной из основных проблем в хирургических процедурах, которая может привести к серьезным долгосрочным клиническим осложнениям, повлиять на результаты хирургических процедур и причинить боль и неудобства пациентам. Многочисленные исследования показали, что гиалуроновая кислота играет важную роль в предотвращении адгезии и содействии заживлению ран. В рамках механизмаГиалуроновая кислотаВ предотвращении сцепления тканей в основном включает в себя: (1) отделение тканей через физическую защиту, которая также может защитить воспалительных посредников и бактерий, играя тем самым защитную роль; (2) содействие растворению фибрина крови, стимулируя при этом выражение рецепторов CD44 для содействия распространению мезенхимальных клеток; (3) повышение функции и активности макрофагов, регулирование синтеза коллагена, уменьшение осаждения фибрина крови, содействие заживлению ран и уменьшение образования рубцов; (4) формирование защитной пленки на поверхности ткани для уменьшения механических повреждений и обеспечения смазки и влаги; (5) впитывание и расширение для сжатия точек кровотечения и подавления кровотечения [38].

Эпидермальный фактор роста (EGF), фиброструйный фактор роста (bFGF) и т.д., в настоящее время широко используются в лечении кожных ран, но эти продукты, как правило, в виде сухого сухого порошка, который должен храниться в холодильнике, прежде чем использовать, и имеет очень короткий период полураспада, поэтому он должен применяться неоднократно каждый день. В работе Yamamoto et al. [39] сообщается о двухслойном нанесении ран, образующемся гиалуроновой кислотой с высоким молекулярным весом и гиалуроновой кислотой с низким молекулярным весом, когда гиалуроновая кислота с высоким молекулярным весом образует верхний слой дополнения и гиалуроновой кислотыГиалуроновая кислота с низким молекулярным весомАргинин, производные витамина с и EGF образуют нижний слой. Экспериментальные результаты показывают, что эта раневая добавка может поддерживать активность EGF и способствовать высвобождению сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и гепатоцитного фактора роста (HGF).

4. 4 артрит (4)

Гиалуроновая кислотаЯвляется основным компонентом суставного хряща и синовиальной жидкости. В нормальных, здоровых суставах движение может осуществляться практически без трения и боли. Однако при возникновении заболеваний суставов, таких как остеоартрит или ревматоидный артрит, концентрация гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости значительно снижается, молекулярный вес значительно снижается, а хряща также деградируют и уничтожаются, что приводит к жесткому и болезненному перемещению суставов из-за трения костей на кости. Введение экзогенной гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом в суставы восстанавливает синовиальную жидкость до нормального состояния и способствует постепенному естественному восстановлению хряща. В то же время введенная гиалуроновая кислота также улучшает биологическую среду полости сустава, способствует синтезу эндогенной гиалуроновой кислоты, улучшает функцию сустава. Однако, поскольку период полураспада гиалуроновой кислоты в организме непродолжителен, для лечения поражений суставов необходимы многократные и частые инъекции, что увеличивает количество пациентов#39;s страдания. Недавно Jordan et al. [40] сообщили о новом типе геля, изготовленного из смеси гиалуроновой кислоты и читосана. Добавление читосана не только улучшает противоразлагающую способность гиалуроновой кислоты, но и улучшает ее терапевтический эффект. Данное исследование дает новое направление по улучшению вязких гиалуроновых кислотных добавок для лечения заболеваний суставов.

В последние годы были некоторые дебаты о Том, является ли эта вискоэластичная дополнительная терапия эффективна при лечении артрита. Во втором издании «научно обоснованных рекомендаций по лечению остеоартрита колена», изданных американской академией ортопедических хирургов в 2013 году, четко указано, что гиалуроновая кислота не рекомендуется для лечения симптоматического остеоартрита колена. Они считают, что, хотя многие исследования показали, что эффект высокой молекулярной массыГиалуроновая кислотаПри лечении остеоартрита статистически отличается от контрольной, эта разница не соответствует минимальному клинически важному разнице (MCII) стандарта и поэтому не имеет клинически значимой разницы.

4. 5. Перевозчик наркотиков

Гиалуроновая кислотаИмеет потенциал для использования в качестве носителя наркотиков в силу его хорошей биосовместимости, высокой гидрофилистичности, высокой вязкости, разлагаемости и специфической привязки к клеточным поверхностным рецепторам (таким как CD44 и RHAMM). С другой стороны, из химической структуры гиалуроновой кислоты она имеет многочисленные места реакции, включая карбоксильные группы, гидроксильные группы и ацетилированные аминогруппы, которые могут использоваться для изготовления прекурсоров и носителей наркотиков с использованием различных методов химической модификации. В настоящее время гиалуроновая кислота и ее производные используются для создания систем доставки различных лекарственных средств, включая противовоспалительные препараты, противоопухолевые препараты, белково-пептидные препараты и генные препараты, которые могут значительно продлить время нахождения наркотиков в циркуляции крови, увеличить клеточное поглощение, улучшить биодоступность, сократить количество вводимых лекарственных средств и уменьшить неблагоприятные реакции [8, 41]. Zhong et al. [42] сообщили о чувствительном к снижению, необратимо переплетенном наночастице гиалуроновой кислоты, состоящим из ковалентной связи гиалуроновой кислоты-лизин-липоиновой кислоты (HA-Lys-LA), которая переплетается дисульфидной связью под катализатором 1,4дитио -d,L-threitol (DTT), препарат доксорубицин (DOX) переплетается дисульфидной связью для улучшения времени нахождения препарата в физиологических условиях.

Этот нанокарриер специально связывается с рецептором CD44, чрезмерно прессуемым на поверхности клеток рака молочной железы MCF-7, устойчивых к докс через гиалуроновую кислоту, находящуюся на поверхности, тем самым увеличивая клеточное поглощение препарата. Затем нанокаррир раздувает и высвобождает препарат, катализируя разрыв дисульфидной связи глутатионом, который чрезмерно давит на опухолевые клетки, эффективно сдерживая рост опухоли (как показано на рисунке 6). Park et al. [43] также сообщили об использовании аналогичного носителя препарата для переливания сирны. Они разработали и синтезировали aГиалуроническая кислота-поли(диметиламиноэтил метакрилат) (HPD) полимер был изготовлен в качестве средства доставки siRNA и перекрестился через дисульфидную связь. Эксперименты In vitro показали, что взаимосвязанный комплекс siRNA (C-siRNA-HPD) является более стабильным и может быть более эффективно взят под контроль меланомных клеток, чрезмерно сжимающих CD44, тем самым повышая эффективность преобразования siRNA. Эксперименты In vivo показали, что после системного администрирования мышей C-siRNA-HPD селективно накапливается в опухолях, демонстрируя свои свойства целеопределения опухолей.

4. 6 тканевая техника

Тканевая инженерия является новым междисциплинарным предметом, который возник в 1980 - х годах и стал горячей точкой исследований в области тканей и регенерационной медицины органов в последние годы.Гиалуроновая кислотаЯвляется важным компонентом многих тканей в организме человека и является основным компонентом внеклеточной матрицы. Он влияет на распространение клеток, миграцию и дифференциацию, а также способствует заживлению ран, делая его идеальным сырьем для тканевой инженерии. Однако слабые механические свойства, высокие отеки, гладкая поверхностная структура и отсутствие устойчивости к ферментативному гидролизу гиалуроновых кислотных гелей также ограничивают их применение в тканевой технике. Поэтому для расширения возможностей их использования в качестве лесов для тканевой инженерии необходимы химические модификации для устранения их недостатков. Один из хороших методов заключается в выборе других биоматериалов для компанирования, которые могут объединить преимущества нескольких материалов, чтобы дополнить друг друга#39; недостатки. Например, альгинат натрия и гиалуроновая кислота могут быть связаны между собой, образуя пористый композитный гель. Регулируя концентрацию полимера и соотношение двух полисахаридов, можно контролировать скорость расширения, пористость и устойчивость к энзиматическому гидролизу композитного геля, с тем чтобы он мог обеспечить хорошую биологическую среду для клеточной фиксации и распространения [44].

4. 7 биомиметики

Высокопроизводительный скрининг наркотиков, как правило, проводится через 2D in vitro цитологической оценки, но этот метод значительно отличается от фактических результатов в vivo. Использование 3D лесов для моделирования микросреды клетки в большей степени соответствует реальным условиям.Гиалуроновая кислотаЯвляется важным компонентом внеклеточной матрицы, и использование ее для построения 3D среды культуры будет более подходящим для имитации in vivo среды роста клеток. Гиалуроновая кислота сама по себе подвергается негативной зарядки, что препятствует клеточной адгезии, поэтому ее необходимо сочетать с другими биоматериалами для содействия клеточной адгезии. Чжанг и др. [45] использовали гиалуроновую кислоту и читосан для создания 3D пористых строительных материалов для имитации микросреды внеклеточной матрицы у - 118мг злокачественных глиомных клеток человека в качестве 3D-культуры для высокопроизводительного скрининга противоопухолевых препаратов. По сравнению с 2D носителем культуры, гиалуроническая кислотно-читозанная среда может способствовать образованию опухолевых сфероидов и упрегулировать экспрессию CD44, нестин, мусаши -1, гфап и гиф -1 протеинов.

5. Выводы

Гиалуроновая кислотаИмеет более чем 60 - летнюю историю с тех пор, как впервые был использован в медицине в конце 1950 - х годов. Благодаря особым реологическим свойствам и физиологическим функциям гиалуроновая кислота широко используется в биомедицинской области. На сегодняшний день большой прогресс достигнут в исследованиях по разработке новых производных гиалуроновой кислоты, и все больше и больше продуктов гиалуроновой кислоты разрабатываются для заполнения пробелов в биомедицинских применениях. В этой статье рассматриваются структурные свойства, синтетические модификации и биомедицинские применения гиалуроновой кислоты. Однако до сих пор остается много вопросов о физиологических функциях гиалуроновой кислоты. В настоящее время имеющиеся в продаже биоматериалы гиалуроновой кислоты все еще имеют определенные недостатки, которые требуют дальнейшего совершенствования в целях содействия более широкому применению гиалуроновой кислоты в биомедицинской области.

Ссылка на сайт

[1] мейер к, Палмер джей-ви.  - J. Биол чем, В 1934 году 107. : 629~634.

[2]Balazs EA, Лоран тиц, Жан-лоз рю.  Биохем джей, 1986 год, 235. : 903~903.

[3]Weigel PH, Хаскол вк, - тамми м.  - J. Биол чем, 1997 год, 272. : 13997~14000.

[4] коган г, Soltes L, Стерн R, Гемайнер п.  Биотехнол летт, 2007 год, 29. : 17~25.

[5]Csoka AB, Фрост джи, - стерн р.  Матрица биол, 2001 год, 20. : 499~508.

[6] д Булле к, Глогау р., Коно т., - нейтан м., Тезель а, Рока-мартинес J-X, Паливал с, Стромпулис ди.  Дерматол серг, 2013 год, 39:1758~1766.

[7] термер с, Слеман джей-пи, Саймон джей СИ.  Тенденции в области иммунизации, 2003 год, 24. : 112~114.

[8] шанте се, Зубер г, Херлин СИ, "Вандамм тф".  Карбогидр полим, 2011 г., 85. : 469~489.

[9] цзян д, Лян дж., Фан-джей, О с, Чэнь с, Лу и, Прествич GD, Организация < < маскареньяс > > Мм, мм, - гарг. HG, Квинн да, Гомер эрджей, Доктор гольдштейн, Буккала р, Ли пи джей, Меджитов р., Благородный PW.  Нат мед, 2005, 11: 1173~1179.

[10] линг пейшу, хэ янли, чжан цин. Продукты питания и лекарства, 2005, 7:1~3.

[11] цзинь янь, ли давей, чжу мейхуа, чэнь цзяньин. Продукты питания и медикаменты, 2014, 16:373~376.

[12] цуй юань, дуан цянь, ли яньхуэй. Journal of Changchun University of Science and Technology (Natural Science Edition), 2011, 34:101~106.

[13] коричневый тиджей, Лоран убг, Фрейзер джей ре.  Exp телосложение, 1991 год, 76. : 125~134.

[14] данишефский I, Сискович е.  Карбогидр Res, 1971 год, 16. : 199~205.

[15] магнани а, Раппуоли р., Лампони с, Барбуччи р.  Полим Adv Technol, 2000 год, 11. : 488~495.

[16] бергман к, Элвингсон с, Хилборн джей, Свенск г, - боуден ти.  Биоакромолекулы, 2007 год, 8. : 2190~2195.

[17] беллини д, Топаи а.  WO2000001733A1. 2000.

[18] булпитт п, Aeschlimann D.  - J.биомед матер Res, 1999 год, 47. : 152~169.

[19] пуяни т., Прествич джи ди.  Биоконъюгейт чем, 1994 год, 5. : 339~347.

[20] пеллетье с, Юбер п., Лапик F, Пэйан э, - деллачери и.  Карбогидр полим, 2000 год, 43. : 343~349.

[21]Bencherif SA, Шринивасан а, "Хоркай ф", Холлинджер Джо, Матьяшевский к., Уошберн н р.  Биоматериалы, 2008 год, 29. : 1739~1749.

[22] лоран тиц, Хеллсинг к, Гелотт б.  Acta Chemica Scandinavica, 1964 год, 18. : 274~275.

[23] джун цзянь, руйчжи ли. Cn 102321258b. 2012.

[24] де бельдер ан, - мэлсон ти.  US4886787A. 1985.

[25] томихата к, Икада и я.  Биоматериалы, 1997 год, 18. : 189~195.

[26] корадини д, Пеллиццаро с, Мильерини г, Daidone MG, Пербеллини а.  Организация < < инт J > > - Рак, 1999 год, 81. : 411~416.

[27]Collins MN, Биркиншоу к.  J Appl Polym Sci, 2007 год, 104. : 3183~3191.

[28]Mlcochova P, "Бистрики с", Штайнер б, Мачева е, Коос м., "Velebny V", Кркмар м.  - биополимеры, 2006 год, 82. : 74~79

[29] крещенци V, Франческкангели а, Сегре аль, Капитан д, Маннина л, Ренье д, - беллини ди.  Макромоль биосчи, 2002 год, 2. : 272~279.

[30] чжао д, вэй в, чжу у, сунь й, ху к, лю х.  Macromol Biosci, 2015, 15:558~567.

[31]Zhou Z, He, Huang T, Peng C, Zhou H, Liu Q, Zeng W, Liu L, Huang H, Xiang L, Yan H.  Полим булл, 2015, 72:713 ~723.

[32] цзянь цзюнь, ли руизи. CN 102492180B. 2014.

[33] цзянь цзюнь, ли руизи. CN 102911380A. 2013.

[34] цзинь янь, лин пейшу, чжан тяньминь. Китайский журнал биохимических препаратов, 2008, 29427-429.

[35] Garg HG, Hales CA. Chemistry and Biology of Hyaluronan, UK: Elsevier, 2004, 415-455.

[36] чжан лей, у ди, сунь вэй, сунь хунде. Журнал микробиологии, 2006, 26: 100 — 103.

[37] панг суцю, чжоу цзиньшень, чэнь цюси. Аптека пролива, 2003, 15: 252.

[38] линг пейшу, гуан хуаши. Китайский фармацевтический журнал, 2005, 40: 1527-1530.

[39] ямамото а, Шимидзу н, Курянаги Y.  J  Органы артефа, 2013 год, 16. : 489~494.

[40] кадерли с, Булохер с, Пилет е, Ватрелот-вириу д, Ругемон аль, - вас понял. Viguier E, Гурни р, "Скапоцца л", - джордан о.  Int J фарм, 2015 год, 483. : 158~168.

[41] чжан вэй, ян цуи#39; а. Химический прогресс, 2006, 18: 1684~1690.

[42] Zhong Y, Zhang J, Cheng R, Deng C, Meng F, Xie F, Zhong Z. J контролируемый выпуск, 2015, 205: 144 — 154.

[43] юн хи, ким хр, сараванакумар г, хео р, чхэ СИ, ум у, ким к, квон I с, ли джи, ли ди, пак джей к.  J контролируемое высвобождение, 2013 год, 172:653~661.

[44]Chen Y H, Li J, Hao Y B, Qi J X, Dong N G, Wu C L, Wang Q. J Appl Polym Sci, 2015, 132: 41898.

[45] Florczyk SJ, Wang K, Jana S, Wood DL, Sytsma SK, Sham JG, Klevit FM, Zhang M. Biomaterials, 2013, 34: 10143-10150.