Исследование экстракта хмелей для остеопороза

Osteoporosis(OP) В настоящее времяA/данные отсутствуют.systemic metabolic disease characterized По запросу:re- утенок, утенок.bone mass иmicroscopic structural Ущерб, причиненный окружающей средеto bone tissue. The incidence Соединенные Штаты америкиOP is positively correlated with age. According to an epidemiological survey conducted В случае необходимости2019, В настоящее времяprevalence of osteoporosis В случае необходимостиindividuals aged 60 иabove В случае необходимостиChina was 36%. With the aging Постоянный представитель российской федерацииpopulation, China will face increasingly prominent osteoporosis issues [1].

В настоящее время широко используемые препараты для профилактики и лечения оп подразделяются на две основные категории: антикурортные средства и анаболические средства. К антирезорным веществам относятся бисфосфонаты, кальцитонин и эстроген; Среди анаболических агентов — аналоги паратироидных гормонов, соли стронция и дрАктивные аналоги витамина D- да. Эти препараты демонстрируют значительную клиническую эффективность, но также ассоциируются с различными отрицательными реакциями [2], такими как бисфосфонаты, вызывающие остеонекроз челюсти [3] и эстроген, повышающие риск сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Поэтому разработка новых целевых методов лечения оп имеет большое клиническое значение.

Флавоноиды широко присутствуют в растениях природы и, как доказано, обладают антиостеопорозной активностью с минимальными отрицательными реакциями, низкой стоимостью и широким механизмом действия, что делает их безопасными и идеальными естественными антиостеопорозами [5].Xan3. Тохумолявляется уникальным флавоноидомСоединение, обнаруженное в экстрактах хмела, демонстрирующее сильный антиоксидантный стресс, противовоспалительное, антираковые клеточные распространения, и может действовать на остеобласты (ос) и остеокласты (ос), нацеливая и стимулируя соответствующие цитокины для содействия распространению ос и ингибирования дифференциации ос [6]. В соответствующей литературе сообщается, что патенты на ксантохумол для профилактики и лечения оп уже утверждены за рубежом [7]. Таким образом, большой потенциал имеет активизация исследований по адресной терапии для оп с использованием xanthohumol и расширение ее клинического применения. В настоящем документе резюмируются механизмы xanthohumol в профилактике и лечении оп.

1. Xanthohumol' роль в предотвращении и лечении оп на клеточном уровне и соответствующих сигнальных путей

1.1 Xanthohumol' участие в дифференциации ос и соответствующих сигнальных путях

OBs play a crucial role В случае необходимостиskeletal development. Abnormal OB Дифференциация по признаку Полаcan lead to bone metabolic disorders, thereПо запросу:triggering diseases such as OP [8]. Studies have shown that osteoblasts иosteoblast precursor cells exhibit competitive differentiatiПо состоянию на[9]. When osteoblast precursor cell Дифференциация по признаку Полаincreases, it inhibits the proliferation of OBs, thereПо запросу:affecting С их стороныdifferentiation иmaturation. Xanthohumol can promote OB proliferation иdifferentiation by stimulating osteoblast transcription factor 2 (runt-related transcription factor 2, Runx2), peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) to promote OB proliferation иdifferentiation while inhibiting adipocyte generation [6,10].

Кроме того, в условиях окислительного стресса в организме аккумулируются реактивные виды кислорода (рос), стимулирующие обу апоптоз [11]. Когда обу апоптоз является чрезмерным, это приводит к снижению образования костей и начало OP. исследования показали, чтоXanthohumol может стимулировать выражениеЯдерного фактора эритроида -2 фактор 2 (Nrf2), повышение кузова и#39. Антиоксидантная стрессовая способность s, очищение аккумулированных реактивных видов кислорода и ингибирование обу апоптоза [12].

1.1.1 коэффициент остеогенной транскрипции Runx2

Коэффициент остеогенной транскрипции Версия для androidспособствует дифференциации клеток по остеогенным и хондрогенным направлениям, играя особенно важную роль в преобразовании ос. Runx2 может способствовать распространению и делению незрелых бс, преобразуя незрелые костные клетки в зрелые костные клетки [13]. При специфических индуктивных условиях Runx2 может также способствовать транскрибированию конкретных остеогенных целевых генов развития, ведущих к посттранскрибирующему образованию белков, таких как остеокальцин и коллаген, которые играют решающую роль в формировании костной ткани [14]. Исследования показали, что уменьшение экспрессии Runx2 у мышей сдерживает дифференциацию остеообласти [15]. Короче говоря, это указывает на то, что Runx2 играет важную роль в содействии распространению и дифференциации ББС.

Чон и др. [16] провели расследованиеДействие ксантохумолаО дифференциации клеток мыши C2C12. Клетки C2C12 были культивированы в растворе xanthohumol, и обнаружение показало, что активность EPK и P38 значительно возросла в зависимости от концентрации, что позволяет предположить, что xanthohumol активизирует выражение Runx2 путем упредгуляции фосфоризации EPK и P38. Ксия тянь шуанг и др. [17] обрабатывали остеобласты мышей дексаметасоном (DEX) на предмет повреждений, за исключением пустой группы. Западный блот анализ показал, что xanthohumol значительно способствует выражению Runx2, а маркеры костного метаболизма, такие как щелочный фосфатаз, увеличились. Исходя из вышеприведенной литературы, предполагается, что xanthohumol может упрегулировать выражение Runx2 для содействия распространению и дифференциации ос, а путем увеличения выражения Runx2 повысить гены, связанные с остеогеном, тем самым оказывая определенное ингибиторное воздействие на развитие оп.

1.1.2 коэффициент транскрипции липидов PPARγ

Между остеобластами и адипоцитами существует конкурентная дифференциация. Дифференциация адипоцитов является строго регулируемым трансконгибиционным каскадным процессом, а PPARγ является ключевым регулирующим фактором в процессе адипогенеза. При адипогенной дифференциации ампулы ответной реакции связывающих элементов белков проходят белково-фосфорилирование, вызывая выражение цебп -β, что, в свою очередь, активизирует транскрипцию цебп -α и PPARγ, тем самым поддерживая завершение процесса адипогенеза [18]. Экспериментальные данные показывают, что при нокаутировании адипогенеза в эмбриональных стволовых клетках практически полностью подавляется [19].

Киёфудзи и др. [20] культурные клетки мышей 3T3-L1 вызывают их дифференциацию на адипоциты, а затем подвергают их различным воздействиямКонцентрации xanthohumol- да. Результаты показали, что экспрессия ксантохумола оказала зависимое от концентрации ингибиторное воздействие на ингибиторное выражение PPARγ. Янг и др. [21] дифференцировали клетки 3T3-L1 на адипоциты и вмешивались в разное время. Анализ электрофореза показал, что ксантохумол значительно уменьшил гравюру PPAR, причем наиболее выраженный эффект наблюдался в течение 24 часов. Вышеуказанные исследования показывают, что ксантохумол может ограничить дифференциацию адипоцитов путем ограничения адипоцитов. Учитывая конкурентную дифференциацию между остеобластами и адипоцитами, а также то, что xanthohumol может способствовать выражению Runx2 для upregulate OB дифференциации, поэтому исследование о Том, может ли xanthohumol способствовать OB дифференциации путем ингибирования PPARγ expression, имеет большое значение в перспективе.

1.1.3 коэффициент транскрипции антиоксидантного стресса Nrf2

Окислительный стресс означает дисбаланс между окислительной и антиокислительной способностью организма, ведущий к чрезмерному накоплению роз, вызывающий повреждения клеток и тканей, и препятствующий выражению остеогенных маркеров дифференциации, таких как щелочный фосфатаз,Тип I коллаген, и Runx2, что приводит к обу апоптозу и снижению образования костей, способствуя возникновению OP [22]. Nrf2 является важным фактором транскрипции антиоксидантного стресса в организме. При нормальных условиях Nrf2 связывается с кип1 в цитоплазме и является убикитинированным и деградированным; При стимуляции окислительного стресса комплекс Nrf2-Keap1 диссоцируется и переносится в клеточный нуклей, где он соединяется с антиоксидантными элементами реакции, способствуя выражению различных антиоксидантных ферментов, таких как глутатион-пероксидаза и глутатион-с-трансферазы [23].

Suh et - эл. - привет.[24] По желанию пользователяROS иmitochondrial superoxide accumulation in MC3T3-E1 osteoblasts using methylglyoxal (MG), leading to cell apoptosis. 2. Камерыwere pretreated with xanthohumol and then exposed to MG. The results showed that the ROS accumulation caused by MG was significantly reduced, and the Nrf2 level increased in a concentration-dependent manner with xanthohumol concentration. Therefore, xanthohumol may promote the production of antioxidants or enhance antioxidant activity by upregulating Nrf2 expression, thereby inhibiting ROS accumulation and reducing the likelihood of Окислительное средствоstress-induced damage to OBs. Given this, xanthohumol's potent antioxidant stress capacity holds great promise дляthe prevention and treatment of osteoporosis.

1.2 исследования по Xanthohumol' участие в дифференциации ос и соответствующих сигнальных каналах

OCs are multinucleated cells derived from hematopoietic stem cells. Under the stimulation of the nuclear factor-Категория Breceptor ligand (NF-κB ligand, RANKL) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), monocytes can differentiate into mature OC. M-CSF promotes the proliferation and В целях выживанияof monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC. M-CSF). M-CSF promotes the proliferation and survival of monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC [25]. These two 3. Сигнализацияfactors promote OC differentiation До конца годаa series of 3. Сигнализацияpathways. Xanthohumol can inhibit the transmission of certain 3. Сигнализацияpathways, such as NF-κB, 3. Кальций ion/calcium-dependent phospholipase/NFAT Путь к успеху(Ca2+/NFATc1), mitogen-activated protein kinase (MAPK), etc., thereby interfering with OC differentiation and maturation and inhibiting OC differentiation and maturation [6].

1.2.1 путь NF-κB

NF-κB is an important transcription factor promoting OC differentiation. Before activation, it binds to the subunit IkB in the cytoplasm. Upon stimulation by relevant factors, IkB degrades, promoting NF-κB to enter the cell nucleus, initiating gene transcription and expression, promoting OC differentiation and maturation. RANKL binds to RANK, activating the NF-κB/IκB complex, leading to the degradation and release of IκB, and NF-κB translocates into the cell nucleus to promote OC differentiation and maturation [26]. Li et - эл. - привет.[27] pretreated experimental group RAW264.7 cells with Xanthohumol, followed by RANKL to induce OC differentiation. The control group was treated with RANKL alone. Detection revealed that IκB protein degradation was significantly reduced in the experimental group compared to the control group.

Се хуан [28] культивировал RAW264.7 клетки в растворе, содержащем маркировку NF-κB, с последующим воздействием различных концентрацийРешения xanthohumol и RANKL- да. Клетки были лизефицированы и провели генный анализ люсиферазы. Результаты показали, что RANKL активирует NF-κ tional activity, в то время как xanthohumol демонстрирует зависящее от концентрации ингибирование NF-κB transcription. Учитывая важную роль NF-κB в дифференциации ок, изучение ингибирования NF-κB дифференциации имеет важное значение. Исходя из вышеприведенных исследований, xanthohumol действительно препятствует NF-κB транскрипции и может сделать это, препятствуя деградации IκB. Однако оптимальная ингибиторная доза xanthohumol для NF-κB еще четко не определена, поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения надлежащей дозы xanthohumol для ингибирования NF-κB транскрипции.

1.2.2 путь Ca2+/NFATc1

Ядерный фактор активированных т-клеток 1 (NFAT1) в цитоплазме т-клеток является ключевым фактором транскрипции для дифференциации остеокласта, в первую очередь вызывая дифференциацию и созревание остеокласта на поздней стадии. Семья NFAT в основном регулируется Ca²⁺ calcineurin. После стимуляции и активации RANKL крепельные узлы NFAT дефосфорилируются, что способствует переносу NFATc1 с помощью ядерного оружия, завершению транскрипции генов и облегчает дифференциацию и созревание остеокласта. Когда ген NFAT был выбит у мышей, остеобласты не могли завершить связанную с ос дифференциацию при стимуляции RANKL [29]. Suh et - эл. - привет.[30] культурные RAW264.7 клетки в RANKL, а затем в различных концентрациях xanthohumol. Результаты показали, что в4 μg/ml xanthohumol, NFAT1 значительно снизился, что указывает на то, что xanthohumol может подавить дифференциацию ос путем подавления NFAT1 дифференциации.

Другие исследования показали, что ключевым фактором в сохранении транскрипции NFAT являются неполадочные колебания Ca. Когда блокируются околовательные колебания Ca, NFAT не может завершить транскрипцию, а также блокируется дифференциация OC [31]. Li et - эл. - привет.[27] поместили элементы BMMcalciumПоток посуда, добавил xanthohumol и RANKL в экспериментальную группу, чтобы вызвать Ca²⁺ osations, и только добавил RANKL в контрольной группе. Результаты показали, что датчики Ca в экспериментальной группе были значительно ниже, чем в контрольной группе. Роль NFAT в дифференциации ок имеет большое значение, и роль Ca²⁺ osations в содействии транскрипции NFAT была подтверждена. Эти выводы свидетельствуют о Том, что ксантохумол может препятствовать дифференциации ок путем подавления неодорационов Ca, что указывает на его огромный потенциал для профилактики и лечения остеопороза (OP).

1.2.3 путь мапк

Путь MAPK является важнейшим путем для сохранения дифференциации ос, включая экстраклекулярные сигнальные кинасы (EPK), P38 и JNK. RANKL может активировать путь MAPK, побуждая EPK, NFAT1 и c-fos стимулировать дифференциацию ос, среди которых EPK1/2 играет особенно важную роль в дифференциации, созревании и апоптозе остеокластов [32]. M-CSF связывает с c-Fms, что приводит к фосфоризации тирозиновых остатков на c- терминале c-Fms, который затем связывает с MEK2 для активации транскрипции EPK1, способствуя транскрипции EPK1 из цитоплазмы в нуклеус, инициируя фосфорилирование связанных с нисходящим потоком факторов для завершения транскрипции OC.

При нокаутировании гена EPK у мышей существенно ограничены дифференциация ос, созревание и перенос [33]. Suh et - эл. - привет.[30] культурированные клетки RAW264.7 в ранкле, за которыми следует воздействие различных концентраций xanthohumol, а затем производится обнаружение ПЦР. Результаты показали, что уровни EPK1 и c-fos существенно ограничены. На основе вышеупомянутых исследований предполагается, что ксантохумол препятствует действию RANKL на пути MAPK, тем самым снижая активацию сигналов, связанных с понижением, и ограничивая дифференциацию и зревание ос. Однако ввиду ограниченных масштабов и глубины нынешних исследований необходимы дальнейшие исследования для повышения точности этих выводов.

2 перспективы на будущее

С ускорением старения China's население, предупреждение иЛечение остеопороза (оп)Стали серьезной социальной проблемой. Хотя традиционные фармацевтические препараты обеспечивают быструю эффективность, они связаны с многочисленными отрицательными последствиями и высокой стоимостью, что вызывает растущий интерес к природным растительным компонентам, которые делают упор на целостную профилактику и оказывают минимальное неблагоприятное воздействие. Клеточные эксперименты на кзантохумоле продемонстрировали его значительную потенциальную ценность в профилактике и лечении оп. как флавоноидного компонента растений, кзантохумол обладает мощными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами и может регулировать нарушения обмена костного обмена через несколько путей, таких как RUNX2, MAPK и NF-κB, тем самым уменьшая дефекты трабекулярной кости и потери минерального сырья.

Additionally, it can directly act on osteoblasts (OB) and osteoclasts (OC) to influence bone matrix resorption and formation, thereby comprehensively achieving bone protective effects. While exploring and reflecting on our achievements, we must also objectively acknowledge that there are still challenges in the drug development of xanthohumol for the prevention and treatment of OP, such as insufficiently clear specific targets for xanthohumol'. Антиостеопорозная активность и неполные исследования ее специфических молекулярных механизмов. Необходимы дальнейшие углубленные исследования. Мы с нетерпением ожидаем расширения исследований по ксантохумолу для профилактики и лечения оп в будущем, ускорения его перевода в клиническую терапию и разработки клинически эффективных стратегий профилактики и лечения, основанных на глубоком понимании фундаментальных патофизиологических механизмов оп.

Ссылки на статьи

[1] Сюй лицзин, чэнь миншэн, СИ лей. Текущее состояние, проблемы и рекомендации по экономической оценке остеопороза с точки зрения здравоохранения [J].Китайский журнал эндокринологии и метаболизма, 2021,

[2] Ван вэньхуэй. Последствия и достижения антиостеопороза [J].Китайский медицинский журнал, 2021, 56(11): 1189-1192.

[3] Лин кэнбин. Клиническая эффективность различных видов бисфосфонатных препаратов при лечении остеопороза [J].Журнал рационального потребления наркотиков, 2021, 14(32): 109-111.

[4] Юань чуньян, рен мулиан. Сексогормональная терапия при постменопаузном остеопорозе [J].Практический журнал акушерства и гинекологии, 2020, 36(7): 494-497.

[5] Ку ханшуай, чжэн цзинмин. Прогресс в исследованиях по антиостеопорозу флавоноидов растений [J].Китайский журнал остеопороза, 2021, 27(10): 1529-1533.

[6] Лю сяоянь, ся тянь шуанг, дун чжимин и др. Применение и перспективы хмеля при лечении остеопороза [J]. Журнал фармацевтической практики, 2020, 38(6): 492-495.

[7] аггарвал - ди, упадьяй Ск, сингх R,et al. Недавние патенты  В терапевтических целях  Мероприятия в области развития   of   Xanthohumol :a  Пренлилированный халконоид из хмеля (Humulus lupulus L.) [J].  Фарм пат анал,2021,10(1):37 — 49.

[8] окамото к, накашима т, шинохара м и др Ogy: концептуальные рамки, объединяющие иммунную и костную системы [J]. Physiol Rev,2017,97(4):1295-1349.

[9] муругандан с, ионеску ам, синал СИ джей. На перепутье дорог Из программ дифференциации адипоцитов и остеокластов: Будущие терапевтические перспективы  [J]. Int J Mol Sci,2020, 21(7):2277.

[10] чжан - привет, Бобби. G, Миранда, Швеция CL,et и al.  Тетрагидроксанто-хумол, ксантохумол Производное, ослабленное С высоким содержанием жира Ди-этно-индуцированный стеатоз печени путем антагонирования PPARγ [J]. Элайф,2021,10: е66398.

[11] клык У, чу, L,Li L,et al. Тетраметилпиразин защищает кости Костный мозг-производный - мезенхимал - стебель; Cells  Против вызываемого пероксидом водорода апоптоза через пи3к/акт и ERK1/2-1/2 Iii. Пути развития    [J].  1. Биол - "фарм" Бык,2017,40 (12): 2166 -2152.

[12] Сунь сяолей. Сунь сяолей. Исследование влияния хмеля и кемпферола на обучение и ухудшение памяти, а также потери костей, вызванные перегрузкой железа [D]. Цзинань: шаньдунский университет традиционной китайской медицины, 2021 год.

[13] комори т. рунх2, индуктор остейской области и чондро-киты differentiation    [J].  - "хисточем" 1. Ячейка Биол,2018,149 (4):313 — 323.

[14] вей - джей, шимазу - джей, макинистоглу MP, и др. глюкоза вверх - Возьмите и Runx2 синергии для управления остеобластного Dif- Ференция и образование костей [J]. Мобильный,2015,161(7): 576-1591 годы.

[15] шильц C, пруйе C, марти, C C,et и al.  - кости В. потери induced  by  Runx2  - выражение свыше in  Мыши и мыши is  С пятнами на плече by  Ос - 0 Теобластическое избыточное выражение TIMP-1 [J]. - J.телосложение клеток, 2010,222(1):219 — 229.

[16]  Jeong HM,Han EH,Jin YH, и др. Biochem Biophys Res Commun,2011,409 (1):82-89.

[17] Ся тянь, дин люинг, чжан цзябао и др. Исследование воздействия хмеля и его активного компонента гумулона на остеопороз, вызываемый глюкокортикоидом [J]. Журнал фармацевтической практики, 2021, 39(3): 221-225.

[18] Юлия Дж., ли - да, ван. Y,et al.  Меры по предупреждению Последствия стихийных бедствий Сирна нацелилась на ппар параджин Под действием стероидов Остеонекроз у кроликов [J].  Соединительная ткань Res,2014,55(5/6):322-330.

[19] гамма-рецептор Imai T,Takakuwa R,Marchand S,et al and  - коричневый цвет 1. Адипоциты for  their  survival  in  Мышь [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(13):4543 — 4547.

[20]Kiyofuji A,Yui K,Takahashi K, и др   Прыжки в воду   1. Выписка  on   the     differentiation    Из праадипоцитов [J]. J Oleo Sci,2014,63(6):593-597.

[21] ян джи, делла-фера ма, райалам с и др and  - изоксантохумол На 3T3 -L1 клеточный апоптоз и адипогенез [J]. Апоптоз,2007,12(11):1953 — 1963.

[22] чжан Q,Cheng X,Zhang H,et al. Разъединение молекулярных механизмов, лежащих в основе индуцированного h2o2 апоптоза мезенхимальных стволовых клеток костного мозга мышей: роль ингибирования Mst1 [J]. Стволовые клетки Res Ther,2020,11(1):526.

[23] полупальто C, ли (ли) О, хан, хан MH,et al.  Цитозащитные средства для защиты Воздействие ферментации на здоровье 3. "устрица" Выдержки из статьи Против: против oxidative  Стресс в - duced  - ДНК damage  and  - апоптоз. through  3. Активация of the  Nrf2/HO -1 signaling  pathway  in  MC3T3 -E1 Os-теобласты [J]. Excli J,2020,19:1102-1119.

[24] су Кс, чон, С, чхве, - Эм. - привет. Цитозащитное действие сана - thohumol  Против: против Метилглеxal-индуцирован 1. Цитотоксичность in  Остеобластические клетки MC3T3-E1  [J]. J  Appl Toxicol,2018, 38(2):180-192.

[25] кан Джей и, кан Н, н, н М, и Al. Роль сигнализации Ca2 +- NFATc1 и ее модуляции на остеокластогене-esis [J]. Int J Mol Sci,2020,21(10):3646.

[26] юань FL,Xu Рс, цзян DL,et Эл. Леонурин гидрохло - Ездовый ингибирует остеокластогенез и предотвращает остеопороз Связано с дефицитом эстрогена, препятствуя NF- κB  and  PI3K/Akt signaling  Iii. Пути развития   [J]. Боун,2015, 75:128-137.

[27]Li J,Zeng L,Xie J,et al. Ингибирование остеокластогенеза and  - кости На отдых в отеле В пробирке and  В прямом эфире by  a  - пренэл... Флавоноид ксантохумол из хмеля   [J]. Sci Rep,2015,5: 17605.

[28] Се хуан. СИ хуан. Механическое исследование по ингибированию дифференциации и функции остеокласта растительным соединением гумической кислоты [D]. Чанша: обычный университет хунань, 2012.

[29]  Пак чже, ли нк, ли СИ. Современное понимание знаков ранга в дифференциации и созревании остеокласта [J]. Mol ячейки,2017,40(10):706-713.

[30] су кс, ри СИ, ким и др. Food Chem Toxicol,2013,62:99-106.

[31] Zou B,Zheng J,Deng W, и др Подавление Ca2 +-NFATc1and Цав -1 signaling  Iii. Пути развития [J].  Фитомедицин,2021,80:153377.

[32] лю W,Xie G, юань, Япония G,et и al.  6& 6#39;-O -Galloylpaeoniflorin Attenuates Остеокласто-генезис and  В чем дело? Остеопороз, вызванный остеопорозом ми, путем ингибирования химически активных видов кислорода и сигналов MAPKs/c-Fos/NFATc1 [J]. Передний фармакол,2021,12:641277.

[33] он - Y, стазер K, род. Привет. Ур, и Al. Erk1 положительно регу-lates osteoclast дифференциация и костно-курортная activi- ty [J]. График 1, 2011,6(9):e24780.