Исследование по оценке токсичности лекарственных средств гинкго-билоба и гинкго-билоба

- гинкго.(- гинкго.- билобаL.) is a gymnosperm plant in a single family, genus иspecies. It is В настоящее времяoldest relict plant иis known as the “living fossil Соединенные Штаты америкиthe plant world”. - гинкго.is native to China, accounting for more than 70% Соединенные Штаты америкиthe world' ресурсы распределяются главным образом более чем в 20 провинциях (автономных районах и муниципалитетах, находящихся в непосредственном подчинении центрального правительства). Люди и общество#39. Внимание к использованию гинкго в медицине началось с современных исследований препаратов гинкго в германии и других европейских странах в 1950 - х годах. В настоящее время большинство препаратов гинкго на внутреннем и международном рынках являются однотравяными препаратами.

Контроль качества и оценка медицинских материалов, экстракционных полуфабрикатов и препаратов по-прежнему соответствуют международному общему стандарту EGb761. Это привело к единомышлению западной медицины, когда дело доходит до препаратов гинкго, с основным акцентом на риски безопасности и побочных реакций, вызванных токсичными ингредиентами, в то время как четко определить известную эффективность. В результате этого в последние годы на национальном уровне усилилась озабоченность по поводу токсичных побочных эффектов препаратов гинкго и проверок на безопасность токсичных ингредиентов, при этом нетоксичность и безвредность продуктов гинкго используются в качестве важного показателя повышения качества. Мало известно о Том, что в китае гинкго билоба и гинкго билоба используются в медицинских целях на протяжении более 800 лет. Их свойства и функции, обработка для снижения токсичности, использование и дозировка и т.д., все это соответствует записям традиционной китайской медицины теории и по-прежнему используется сегодня.

With the continuous progress Соединенные Штаты америкиmodern science in promoting the research Соединенные Штаты америкиtraditional Chinese medicine, we should treat ginkgo preparations as natural herbal medicines, correctly understand the complexity of their multiple ingredients, multiple effects and multiple targets, scientifically explain their material basis, chemical compositiПо состоянию наand toxicological activity mechanism, and then establish reasonable quality control and safety evaluation methods. Therefore, this paper summarizes the development of ginkgo - билобаmedicine Из российской федерацииthree aspects: the medicinal history of ginkgo - билобаin ancient China, the development history of the ginkgo - билобаindustry at home and abroad in modern times, and the evaluation of the toxicity and side effects of ginkgo - билобаpreparations. It is hoped that this paper will provide a reference for further research and development of the medicinal value of ginkgo biloba by tracing the origin of this highly viable star traditional Chinese medicine variety at home and abroad.

1 лекарственная история гинкго билобы в древнем китае

Гинкго начал использоваться в качестве лекарственной травы в начале династии тан. Самой ранней древней книгой для записи лекарственной ценности гинкго была книга "Shu Mu Ben Cao" (- продукты питанияMateria Medica), написанная ли гао в начале династии юань (опубликована в 1259 году нашей эры).

Сравнивая древние книги о медицинском использовании гинкго, можно обнаружить, что с династий мин и цин и далее, и даже в последующие века, как клиническое использование гинкго стало более распространенным, древние доктора &#- 39; Данные о его токсичности стали более четкими и конкретными.

2 история развития современной зарубежной гинкго индустрии

В 1690 году кампфер сделал ботаническое описание и запись гинкго дерева, наблюдая за ним в японии, и был первым, кто предложил название "гинкго" (" гинкго "является гомофоническим произношением китайского слова" золотой плод ", со ссылкой на золотистые желтые семена). Он стал первым европейским ботаником, изучающим гинкго, но это было на 430 лет позже, чем первая запись гинкго в китае [1]. В 1771 году линнеус назвал вид гинкго билоба, основываясь на характеристике листьев глубоко бифидных. В 1896 году профессор ичиро Айк и его ассистент из токийского императорского университета в японии первыми обнаружили, что плоды гинкго содержат сперму, став первыми людьми в мире, которые открыли сперму гимнаспермы. Это открытие потрясло растительный мир в то время, и с тех пор вид гинкго билоба был отделен от семейства Taxaceae и стал самостоятельным родом и видом [2-4].

In the 1960s, Japanese Professor Nakanishi Kaoru first discovered the structure of ginkgolide, and was the first person to isolate ginkgolide Из российской федерацииthe root bark of - гинкго.biloba. Subsequent experiments have proven that the terpene lactone components in - гинкго.biloba have important Лекарственные препараты и лекарственные препаратыactivities. Subsequently, Dr. Willamar Schwabe Gmbh & CO. KG. Г.in Germany developed Экстракт гинкго билобы (EGb761), which has the effect of opening blood vessels and lowering cholesterol, and is effective Против: противcardiovascular and cerebrovascular diseases and neurological diseases. Since then, research and development of ginkgo preparations has become a craze abroad [5]. The French pharmaceutical company' препарат s гинкго билоба продается под торговой маркой Tanakan, в то время как немецкая фармацевтическая компания Schwabe' препарат s гинкго билоба продается под торговой маркой тебонин. Впоследствии были введены в действие инъекция и планшет < < гинатон > >. С 1975 года годовой объем продаж препаратов гинкго билоба за рубежом достиг 60 миллионов долларов США [6].

Большинство препаратов гинкго представляют собой однотравяные препараты, изготовленные из экстракта листьев гинкго. Они оказывают влияние на расширение сосудов, регулирование липидов крови и улучшение микроциркуляции. Они оказывают значительное терапевтическое воздействие на сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. В настоящее время препараты гинкго используются более чем в 100 странах мира [7]. В 1991 году фармацевтическая фабрика швабе запатентовала экстракт листьей гинкго под названием EGb761. Были предложены следующие показатели качества: флавоноиды: более 24%; Лактоны терпеноиды: более 6%; Гинкголические кислоты: менее 10 PPС. О.(т.е. 10×10-6%).

В течение этого периода исследования подтвердили, что гинкго-кислота, содержащаяся в гинкго, токсична, вызывает аллергии и мутации и является основным компонентом, вызывающим неблагоприятные клинические реакции. Таким образом, лимит гинкго-кислоты является одним из ключевых показателей для оценки качества препаратов гинкго [8-10]. С учетом этого в 1997 году министерство здравоохранения германии уже предложило, чтобы уровень гинкго-кислоты в препаратах листьев гинкго строго ограничивался уровнем менее 5 грав10 -6. Фармакопея людей и#39; китайская республика (издание 2020 года) (далее именуемое "китайская фармакопея (издание 2020 года)" также ограничивает содержание гинкгоиновой кислоты в экстракте листьев гинкго менее чем 5 грав10 -6.

3 история развития отечественной гинкго индустрии в современном мире

Хотя Китай имеет самую длительную историюИспользование гинкго билобы в медицинских целяхРазработка и использование современных препаратов гинкго отставали от германии. В конце 1960 - х годов институт ботаники китайской академии наук сотрудничал с пекинским фармацевтическим заводом в проведении исследований препаратов гинкго в 1969 году, производя инъекции и оральные таблетки соответственно "6911" и "Guanxinketong". Из-за исторических ограничений в то время глубина исследований гинкго билобы была далеко не достаточной. Произведенные препараты гинкго билоба имели много примесей и значительных побочных эффектов, и связанные с ними последующие исследования не проводились в течение более 20 лет. По мере того как интерес к лекарственному значению листьев гинкго билоба постепенно возрастал внутри страны и за рубежом, к 90 - м годам в китае уже насчитывалось более 70 производителей экстрактов листьев гинкго билоба с более чем 40 видами препаратов гинкго билоба. Однако в то же время существуют проблемы с производством продукции гинкго в китае, такие как небольшие объемы, устаревшее оборудование и слабые технические возможности. Производственные процессы препаратов были непоследовательными, а также были различия в показателях контроля качества, что непосредственно привело к большим различиям в качестве продукции, клинической эффективности и побочных реакциях [11].

К сожалению, стандарт качества чаще всего упоминается в China's ginkgo industry is still the internationally accepted standard for ginkgo biloba extract EGb761. Quality control indicators also focus solely on the “flavonoids 24% + lactones 6%” golden ratio and the control of ginkgoic acid below 5 × 10-6 [12]. As a result, Некоторые из нихdomestic manufacturers believe that ginkgo acid is the key indicator for evaluating the quality of ginkgo, blindly pursuing the lowest possible content, while ignoring the impact of the production process on the active ingredients. In recent years, some scholars have referred to foreign research on ginkgo biloba and believe that, like ginkgo acid, the flavonoids and proanthocyanidins in it are also toxic ingredients, and that the content in extracts and preparations needs to be limited [12].

Глядя на развитие China'. Современная гинкго-промышленность ограничена иностранными патентными барьерами, такими как технология производства, и отсутствуют фундаментальные исследования оригинальности самого вида. В результате продукты гинкго в основном остаются на низком уровне повторения и имитации, что затрудняет создание единой стандартизированной системы контроля качества и оценки препаратов гинкго в китае [13].

4 оценка ингредиентов, связанных с отрицательными реакциями препаратов гинкго

The toxic side effects of ginkgo and ginkgo preparations are currently focused on the allergenicity of ginkgoic acid. Both domestically and abroad, its content is limited to less than 5×10-6. Ginkgo biloba contains ginkgo toxins, but because the content is lower than that of preparations made from ginkgo leaves, it has not attracted widespread attention. In recent years, some scholars have begun to pay attention to the ginkgo biloba flavonoid components, believing that they are allergenic and hepatotoxic. Since they are removed together сginkgoic acid during the ginkgo leaf extraction process, it is recommended that a limit be established.

4.1 основные токсичные компоненты

4.1.1 компоненты феноловой кислоты

Класс алкилфенолических кислот присутствует в листьях гинкго, фруктах и наружных семенных платках. Наружные семенные покрытия содержат самые высокие уровни, составляя от 3% до 4%, в то время как листья гинкго содержат от 1% до 2%. Эти ингредиенты являются аллергенными и имеют мутагенную токсичность. После изоляции гинкголидов в 1997 году химический состав гинкго билобы постепенно стал более четким, а также появились доклады о его биологической активности и токсичности [14-15]. Алкилфенолические кислоты состоят главным образом из гинкголиновой кислоты, гинкгетина, гинкгетинолита и гидроксигингетина. Гинкго билоба также содержит лаковый фенол и изоларицирезинол. Гинкгоиновая кислота представляет собой 6- алкиловую или 6- алкениловую производную салициловой кислоты.

Атомы углерода в боковой цепи на 6 - м месте бензола варьируются от 13 до 19, а количество двойных связей в боковой цепи варьируется от 0 до 3. Компоненты гинкгоиновой кислоты составляют около 90% всех фенолических кислот и являются основными компонентами. Гинкгол, получаемый путем удаления карбоксильной группы из гинкголиковой кислоты, представляет собой 3- алкилфенол соединение. Белобол — 5- алкилрезорцинол, также известный как гидробелобол [16 — 17]. Резюме исследований показывает, что алкилфенольные кислоты в листьях гинкго, гайкгольских орехах и наружной семенной слой состоят главным образом из гинкгольской кислоты (C13:0), гидрогинкгольской кислоты (C15:0), гинкгольской кислоты (C15:1), гинкгольской кислоты (C17:1), гинкгольской кислоты (C17:2), гинкгола, гинкгольина, гинкгольидов, гинкгольиновых кислот, лацидов, изорацидов и других соединений. Конкретная структура показана на рис. 1.

There are many methods for determining the content of ginkgoic acid, and most of them currently use high-performance liquid chromatography [18-21]. Comparing the current limit test methods for ginkgo acid under the ginkgo leaf extract in the Chinese Pharmacopoeia (2020 Edition), European Pharmacopoeia (EP11.0) and United States Pharmacopoeia (USP-NF2023) (see Table 1), it is found that the main parameters in each method (including the extraction solvent in the pre-treatment, the mobile phase in the chromatographic conditions, detection wavelength and stationary phase, quantitative index, calculation method, etc.) are not the same.

Сообщалось [22], что содержание гинкгоиновой кислоты в одной и той же партии экстракта листьей гинкго измерялось в соответствии с методами определения, применяемыми соответственно китайской фармакопеей (издание 2020 года) и европейской фармакопеей (ep11,0). Было установлено, что содержание этих двух методов несколько раз различалось. Можно видеть, что проблема заключается не в выборке, а в аналитическом методе. Бессмысленно оценивать Один и тот же предел с использованием различных методов обнаружения. Предельное содержание гинкгоиновой кислоты не должно превышать 5 грава10 -6, что является самым низким содержанием, которое может быть обнаружено жидкой хроматографией. Поэтому рекомендуется оптимизировать и унифицировать метод измерения содержания гингоиновой кислоты и разработать более научный и разумный метод обнаружения, с тем чтобы полностью извлечь состав, подлежащий проверке, обеспечить точность условий анализа и исключить погрешность метода расчета. На этой основе могут быть сформулированы разумные предельные требования.

Алкилфенолиновая кислота в гинкго является главным образом гинкгоиновой кислотой, которая является токсичным ингредиентом, признанным как внутри страны, так и на международном уровне. Он обладает аллергическими, мутагенными эффектами и высокой цитотоксичностью и может вызывать неблагоприятные реакции, такие как аллергия, спазмы и нервный паралич [23-25]. По мере углубления исследований гинкго химический состав соединений гинкгоиновой кислоты постепенно становится все более ясным, а сообщения о биологической деятельности также привлекают все больше внимания. В первые дни было проведено множество исследований его антибактериальной, противовоспалительной активности и нейрозащиты [26-27]. Позже исследования антиопухолевой активности постепенно углублялись, и сообщалось о раке желудка, груди и легких [28 — 29]. С функциональной точки зрения, гинкгоиновая кислота в основном оказывает противоопухолевое действие, препятствуя росту опухоли, вторжению и метастазу, блокируя клеточный цикл и вызывая апоптоз [30 — 31]. С точки зрения механизма, гинкголиновая кислота также играет ключевую роль в качестве ингибитора ubiquitination (SUMO) [32-34].

Можно видеть, что гинкго-кислота представляет собой небольшое молекулярное фенольное соединение с очень широким спектром биологических видов деятельности, однако его сенсибилизация, эмбриотоксичность и цитотоксичность, а также другие токсичные побочные эффекты по-прежнему являются основными препятствиями на пути его разработки и использования в качестве препарата. С углублением фундаментальных исследований гинкго, оценка его токсичности должна следовать как древней традиционной китайской медицины теории и современного научного языка. Например, могут быть проведены исследования по вопросу о механизме обработки и совместимости для снижения токсичности, т.е. оптимизации процесса экстракции, что способствует комбинированному использованию препаратов гинкго с другими лекарствами; Могут также проводиться исследования по рациональному использованию и дозировке, т.е. совершенствование исследований метаболизма препаратов гинкго в организме и токсикологическая оценка, а также дополнительные исследования по воздействию субхронической токсичности гикго-кислоты в организме и т.д., с тем чтобы токсичность этих небольших молекулярных фенолиновых кислотных компонентов могла быть безопасной и контролируемой при сохранении их потенциальной биологической активности.

4.1.2 ингредиенты пиридоксинового типа

4 ингредиенты ´ - o-метилпиридоксин (MPN) являются токсичными ингредиентами, в основном встречаются в гинкго, также известный как токсины гинкго. Их структура аналогична структуре витамина B6, и все они являются производными пиридоксина. В настоящее время соединения MPN, обнаруженные в гинкго, включают MPN и его гликозидные компоненты. После извлечения листьев гинкго билоба, большинство из этих компонентов удаляются, и содержание в препаратах гинкго является низким, поэтому они не вызывают беспокойства. 4.2 соответствующие флавоноидные активные ингредиенты флавоноидные компоненты, содержащиеся в листьях гинкго билоба, являются характерными компонентами гимнаспермы. Они в основном состоят из флавонов и дигидрофлавоноидов через соединения C-C. C.или C-О (1)и имеют симметричные или асимметричные структуры. Наиболее распространенными из них являются стыковочные соединения с-с, а к местам подключения относятся 3 - грациозные, 8 - грациозные дигидрофлавоноиды, 8 - грациозные дигидрофлавоноиды, 5 - грациозные, 6 - грациозные дигидрофлавоноиды и 3 - грациозные дигидрофлавоноиды. Наличие их в листьях гинкго включает агликосы и гликозиды [35 — 37].

В последние годы некоторые ученые предположили, что флавоноиды гинкго билоба обладают потенциальной токсичностью для печени и почек, и, как алкилфенолические кислоты в гинкго билоба, они также несут потенциальную угрозу безопасности и нуждаются в ограничении и контроле. Тем не менее, литературный поиск показал, что биоактивность флавоноидных соединений выше, чем их мономеров, и они имеют противовоспалительные, антиоксидантные, противоопухолевые, нейрозащитные и сердечно-сосудистые защитные эффекты, а также имеют высокую лекарственную ценность. Они не являются токсичными ингредиентами в препаратах гинкго [38-41].

4.2.1 антиоксидантный эффект

Флавоноиды гинкго билоба обладают антиоксидантной активностью, и прочность этой деятельности зависит от количества и положения фенолических гидроксильных групп, содержащихся в бензольном кольце. Двойная связь и о-дигидроксифеническая гидроксиловая группа на 2-3 позиции бензольного кольца имеют решающее значение для антиоксидантного эффекта [42-44]. Таким образом, флавоноиды гинкго билоба считаются естественными антиоксидантами, которые могут сократить образование и осаждение липидных пероксидов, повысить активность димутазы супероксида и оказывать влияние на вымывание свободных радикалов в организме, защиту клеточных мембран и регулирование функции тканей органов [45]. Некоторые доклады [46] показывают, что антиоксидантный эффект гинкго билоба билобалида против свободных радикалов сопоставим с эффектом апигенина. Другие исследования [47] показали, что гинкго билоба билобалид и таксифолин могут предотвратить окислительные повреждения, защищая активность антиоксидантных ферментов или препятствуя активации внеклеточных регулируемых белковых кинасов.

4.2.2 антикоагулянты и созодилаторы

Флавоноиды гинкго билоба могут ингибировать агрегирование тромбоцитов, антагонизируя фактор активации тромбоцитов, тем самым предотвращая тромбоз и улучшая микроциркуляцию. Pan Suhua et - эл. - привет.[48] обнаружили, что изогингетин может расширять кровеносные сосуды и увеличивать кровоток, тем самым уменьшая образование тромбов. Некоторые исследования [49] показали, что флавоноидные компоненты могут повысить уровень циклического монофосфата гуаносина (cGMP) путем увеличения производства оксида азота в сосудистых эндотелиальных клетках, тем самым уменьшая сокращение артериальных сосудов, вызываемое фенилфрином.

4.2.3 нейрозащитное действие

Исследования [50] показали, что билобалидный компонент джинкго может защитить от повреждений клеток, вызванных 1- метилом -4- фенилпиридинием (MPP+), путем снижения внутриклеточных уровней реактивного кислорода. Сообщается [51], что нейрональный железный гомеостаз тесно связан с патогенезом паркинсона#39; болезнь s (PD). Флавоноиды гинкго билоба могут сильно хелатировать ионы железа и препятствовать повышению внутриклеточных уровней ионов железа. Поэтому ожидается, что они будут оказывать терапевтическое воздействие на дп и связанные с ними заболевания, такие как нарушения железного метаболизма. Другие исследования [52] показали, что гинкголид является бифункциональным хелирующим веществом, которое может уменьшить как нейротоксичность, так и окислительный стресс, и поэтому, как ожидается, станет свинцовым соединением для лечения альцгеймера#39; болезнь s (AD).

4.2.4 противовоспалительные и противоинфекционные эффекты

Исследования [53 — 54] показали, что билобалидный компонент гинкго обладает двойными ингибиторными свойствами против циклооксигеназы (COX) и липоксигеназы (LOX), тем самым вызывая противовоспалительный эффект с меньшим количеством побочных реакций. Кроме того, что касается борьбы с инфекцией, то, согласно сообщениям [55], изогингетин оказывает крайне селективное ингибиторное воздействие на стафилококс ауреус, энтерококс факалис, эшерихию коли и т.д.

4.2.5 антиопухолевый эффект

Антиопухолевый механизм флавоноидов в основном включает в себя сдерживание распространения и роста опухолевых клеток, содействие быстрому апоптозу опухолевых клеток, индуцирование аутологии, ингибирование ангиогенеза опухоли, регулирование генов против рака [56 — 58]. Флавоноиды гинкго билоба оказывают определенное ингибиторное воздействие на опухолевые клетки, такие как Рак яичников, молочной железы, желудка и легких [59 — 60]. Некоторые исследования [61] показали, что гравация C4 на базовом ядре флавоноидов гинкго билоба содержит гидроксиловую группу, что является важной особенностью антиканцерологической деятельности. Если гидроксиловая группа заменяется метоксической группой, то активность антиканцера повышается; Если группы заменяются на 5 - й и 7 - й позициях кольца, то активность антиканцера снижается.

4.3 риск комбинированного потребления наркотиков

В дополнение к токсичным побочным эффектам и клиническим неблагоприятным реакциям препаратов гинкго, связанным с эндогенными токсичными ингредиентами, которые они содержат, необходимо также учитывать взаимодействие лекарственных средств, которое происходит, когда препараты используются в комбинации. В некоторых исследованиях [62] сообщается, что препараты гинкго оказывают определенное индуктивное воздействие на метаболизирующие ферменты наркотиков. Гинкголиды A/данные отсутствуют.и B могут способствовать повышению метаболической способности метаболических ферментов печени; Флавоноиды (quercetin и kaempferol) могут подавлять метаболизм нифедипина в организме, и этот эффект дополнительно усиливается с увеличением приема флавоноидов, что может привести к неблагоприятным реакциям, таким как головная боль, головокружение, и увеличение сердечного ритма. В литературе [63 — 65] сообщается, что препараты гинкго следует применять осторожно в сочетании с салицилатами и барбитуратами, так как они могут вызывать желудочно-кишечный дискомфорт, головную боль, заторы и аллергические реакции на кожу. Препараты гинкго в сочетании с антикоагулянтами (такими, как фенпрокомон, варфарин, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты), ингибиторами протонных насосов (траннилципромин, нифедипин, тиазиды) или антитромбоциты могут повысить риск кровотечения.

5 перспективы и рекомендации

Китай является родиной гинкго, и его медицинская история длительна. Современные препараты гинкго всегда были самыми продаваемыми запатентованными видами китайской медицины в китае, и они играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Они также постепенно используются при лечении заболеваний обмена веществ, почек и других заболеваний [66]. Поэтому мы должны развивать и эффективно использовать это звездное разнообразие натуральной травяной медицины у себя дома и за рубежом, содействовать развитию отечественной гинкго промышленности, а также повысить международную конкурентоспособность отечественных препаратов гинкго. Качество является ключом к выживанию. Мы должны уважать классические теории и клинические практики традиционной китайской медицины и привнести в них силу современной науки и техники. Обсуждение эффективности без ссылки на лекарственные ингредиенты и обсуждение токсичности без ссылки на дозировку препарата противоречат научной точке зрения современных исследований в области лекарственных средств. Что касается токсичных побочных эффектов и побочных реакций препаратов гинкго, то мы должны, на основе полного понимания состава соответствующих ингредиентов, улучшить исследования механизма деятельности, in vivo метаболизма и токсикологической оценки, а также дополнить клинические исследования данных о комбинированном употреблении наркотиков, долгосрочном использовании и побочных реакциях, с тем чтобы сформулировать разумный лекарственный метод и дозировку.

При производстве препаратов гинкго процесс экстракции должен быть дополнительно оптимизирован в соответствии с традиционной теорией "снижения токсичности и повышения эффективности" для удаления вредных ингредиентов при максимально возможном повышении эффективности ингредиентов. В то же время необходимо совершенствовать методы контроля качества и использовать современные научно-технические достижения и новые практические технологии для того, чтобы выйти из пассивного состояния внутренних исследований и разработок гинкго и повысить эффективность внутренних независимых инноваций. Организация и общество#39;s team has been continuously accumulating and deepening research on the overall quality control and evaluation of Ginkgo biloba medicinal materials, extracts and Ginkgo preparations over the past 10 years [67-74].

At present, comprehensive qualitative and quantitative characterization of the chemical constituents of Ginkgo substances has been achieved, breaking through the general outline of “flavonoids 24% + lactones 6%” that has been internationally accepted for a long time. and improved the overall quality control methods for Ginkgo biloba extracts and Ginkgo preparations. Through in-depth cooperation сthe original research and development enterprise of Ginkgo preparations, the key links in the production process of the preparations were controlled, the applicability of the inspection methods and the impact of quality control on related process links were investigated, and finally a product-related quality standard system was formed. Related research results will be released successively.

Следует надеяться, что благодаря постоянному развитию современной технологии в конечном итоге удастся создать систему стандартов качества для всей производственной цепочки гинкго-от посева, сбора урожая и переработки до подготовки продукции, контроля качества и клинического использования, - с тем чтобы создать технический барьер для китая на международном рынке и всеобъемлющим образом повысить уровень качества отечественных препаратов гинкго. Когда будет создана полная система качества для отечественных препаратов гинкго и они будут иметь основные технические преимущества, появится возможность для дальнейшей стандартизации и унификации отечественной промышленности гинкго, а также постепенного повышения общего уровня качества и международного имиджа China' с гинкго промышленности.

Справочные материалы:

[1] лианг лисин. Гинкго билоба родом из восточной азии — китая, японии и кореи [J]. Наука и техника о лесном хозяйстве шаньси, 1990 год (3): 63-64.

[2] лианг лисин. Основные достижения в области исследований и производства гинкго билобы в японии [J]. Плоды шаньси, 1991 (1): 52-53.

[3] лианг лисин. Обсуждение классификации биологических ресурсов гинкго [J]. Природные ресурсы китая, 1996 (1): 16-19.

[4] лян чжаохай, лян лисин. Происхождение и эволюция гинкго [J]. Специальное исследование продукции, 2002, 24 (2): 56-57.

[5] ян ян, чжоу бин, чжао вэньцзе. Историческая история гинкго билоба: модель для исследований и разработок традиционной китайской медицины/ботанической медицины [J]. Китайская травяная медицина, 2016, 47(15): 2579-2591.

[6] ли чжуньи, чэн ли. Обзор исследований в области разработки и применения ресурсов гинкго билоба [J]. Китайская травяная медицина, 1994, 17(3): 44-46.

[7] вэй сюэли, цю вэй, лян цзиню. Прогресс в исследовании гинкго [J]. Пролив фармация, 2013, 25(2): 1-8.

[8] го руися, ли чжи, ли лиген и др. История естественной химии наркотиков: гинкголиды [J]. Китайская травяная медицина, 2013, 44(6): 641-645.

[9]VAN BEEК. К.T A, MONTORO P. химический анализ и контроль качества листьев, экстрактов и фитофармацевтических препаратов гинкго билоба [J]. A,2009,1216(11):2002 — 2032.

[10] наканиши к. трилактонес из гинко билобы: с древних времен до 21 века [J]. Bioorg Med Chem,2005,13(17):4987 — 5000.

[11] лианг лисин. Разработка и использование гинкго билобы и ход ее исследований [J]. Мировые исследования в области лесоводства, 1996 год (3): 44-51.

[12] се делонг, гао ци, хуан синшэн и др. Создание стандартной системы качества китайских лекарств гинкго и стандартизированная практика [J]. Мировая наука и техника, 2002 год, 4 (1): 61-62.

[13] Пан ли, ван чжентао, ян ли. Ключевые научные вопросы в исследовании стандартов качества китайской медицины и перспективы применения соответствующей передовой аналитической технологии [J]. Шанхайский журнал традиционной китайской медицины, 2020, 54(1): 14-20.

[14] хекер х, йоханниссон р, кох е и др. Оценка In vitro цитотоксического потенциала алкилфенолов гинкго билоба л [J]. Токсикология, 2002, 177(2): 167 — 177.

[15] Пан сухуа, Дон лина, гу байпин и др. Токсичные вещества, которые не следует игнорировать-гинголиновая кислота [J]. Современное применение лекарственных средств в китае, 2007, 1 (12): 107-108.

[16] Виктория с, хаг-беррьер м, лобштейн-гут а и др. Изоляция флавонола гликозидов от листьев гинкго билоба [J]. На сайте PlantaMedica, 1988, 54(3): 245 — 247.

[17] ни сюэвен, у мученг. Отделение и идентификация гинголиновой кислоты и ее антибактериальной активности [J]. Наука о еде, 2004, 25(9): 59 — 63.

[18] вэй сюли. HPLC определение содержания гинкгоиновой кислоты в экстракте гинкго билоба [J]. Китайский журнал фармацевтической промышленности, 2003, 34(6): 295-296.

[19] чэнь цзюнь, чэнь сен, рен хон и др. Определение содержания гинкго-кислоты в листьях гинкго-билобы [J]. Китайский журнал современной прикладной фармации, 2018, 35(1): 72-75.

[20] у сян ян, ян лючэн, чэнь юньон. Определение содержания гинкго кислоты в экстракте листьев гинкго билоба и его препаратов с помощью высокопроизводительной жидкой хроматографии [J]. Журнал фармацевтических наук, 2003, 39 (11): 846-849.

[21] ван цяовей, се юань, ван йиминг и др. Исследование метода определения гинкголидов в листьях гинкго билоба. Китайский фармацевтический журнал, 2015, 50 (2): 167-173.

[22] яо цзянбяо, фан лин, ван рувей и др. Сравнительное исследование методов предельных испытаний гинкго-кислоты в экстракте листьев гинкго в китайской фармакопее и европейской фармакопее [J]. Журнал фармацевтического анализа, 2012, 32 (11): 2055 — 2059.

[23] лю пин пин, Пан сухуа. Прогресс в исследовании гинкголидной кислоты в препаратах гинкго билоба [J]. Китайский журнал традиционной китайской медицины, 2012, 37(3): 274-277.

[24] ягги х, кох е. химия и биология алкилфенолов гинкго билоба л [дж]. Pharmazie, 1997, 52: 735-738.

[25] лю синь, Дан я, генг цзинчжан. Научно-исследовательский прогресс в области фармакологической деятельности и применения гинголиновой кислоты [J]. Наука и техника западного китая, 2012, 11(2): 32-33.

[26] ян сяомин, чэнь юэ, цянь чжию. Прогресс в исследованиях биологической активности алкилфенолических кислот [J]. Китайская травяная медицина, 2003, 34(5): 5-6.

[27] чжао юнькуй. Исследование изоляции и биологической активности гинкголидов [D]. Xii и xii#39; ан: северо-западный университет, 2007.

[28] ян сяомин, цянь чжию, чэнь цзюнь и др. In vitro антиопухолевая активность гинкгольской кислоты в наружном семенном плаще гинкго [J]. Материалы традиционной китайской медицины, 2004, 27(1): 40 — 42.

[29] Ni Xuewen, Wu Moucheng. Исследование антиопухолевой активности гинкголидов во внешней семенной оболочке гинкго билобы [J]. Журнал Huazhong Agricultural University, 2006, 25(4): 449-451.

[30] лян дж., ян х. гинголикислота (GA) подавляет рост рака желудка, вызывая апоптоз и подавая сигналы STAT3/JAK2, регулируемые ROS[J]. Biomed Pharmacother,2020,125:1085-1095.

[31]FLOTHO A, MELCHIOR F. Sumoylation: регулирующее изменение белка в здоровье и заболеваниях [J]. Annu Rev Biochem,2013, 82:357-385.

[32]LIU K,WANG X,LI D,et - эл. - привет.Гинголиновая кислота, ингибитор SUMO-1, препятствует прогрессированию пероральных плоскоклеточных раковых опухолей, облегчая SUMOylation SMAD4[J]. Mol Ther Oncolytics,2019,16:86-99.

[33] якоб-Себастьян с, Анна д. сумо и устойчивость рака [J]. Nat Rev Cancer,2017,17(3):184 — 197.

[34] чоудхури д, сингх а, гупта а и др. Клеточный стресс-сопровождающие,2019,24(2):393-407.

[35] цзянь юэ. Исследование процесса экстракции и отделения флавоноидов в листьях гинкго билоба [D]. Пекин: пекинский лесной университет, 2019 год.

[36] ян хюпин, гао руй. Прогресс в исследованиях, касающихся медицинских компонентов и фармакологических последствий гинкго [J]. Достижения в ветеринарии, 2017, 38 (8): 96 — 99.

[37] Xue Y, Yuan J, Qu L. механизм синтеза и реакции флавоноидов [C]/ китайское химическое общество, институт прикладной химии чанчунь, китайская академия наук. Материалы 12 - й национальной ежегодной конференции по прикладной химии китайского химического общества. Чженчжоу: китайское химическое общество, институт прикладной химии чанчунь, китайская академия наук, 2011: 186-187.

[38] Li B, Hu G, Hu L и др. Извлечение и определение билирубинных компонентов листьев гинкго [J]. Китайская травяная медицина, 2014, 45(17): 2552-2555.

[39] ма сяофан, ян шилон, тан ин и др. Прогресс в исследовании флуоноидов гинкго билоба [J]. Шаньдун химическая промышленность, 2018, 47(23): 72 — 76.

[40]THAPA A,WOO E R,CHI E Y,et - эл. - привет.Бифлавоноиды превосходят Монофлавоноиды в ингибирующей амилоидной-паратоксичность и фибриллогенез через B. накопление запасов Применения нетоксичных веществ - как олигомер Структуры [J]. Биохимия, 2011,50(13):2445 — 2455.

[41] сагрера - джи, бертуччи - а, васкес A,et и - эл. - привет. Ii. Обобщение И противогрибковые мероприятия природного и Синтетические бифлавоноиды [J]. Bioorg Med Chem,2011,19(10):3060 — 3073.

[42]JOYEUX  М., лобштейн  A, антон,   R, и др. сравнительный анализ Антилипопероксидант, антинекротические и падальные свойства терпенов and  1. Бифлавоны from  Ginkgo  and  some  Флавоноиды [J]. Planta  М., 1995,61(2):126 — 129.

[43] ким - с. Воздействие на окружающую среду of  1. Бифлавоны of  Ginkgo  biloba  Против: против Индуцированная увб цитотоксичность in vitro[J]. J дерматол,2001,28(4):193 — 199.

[44] сын джей, сын - м, ли И, и, и - эл. - привет. Гингетин, из бифлавона - "гинко" Листья билобы ингибируют циклоксигеназы -2 и 5- липоксигеназу в мышках Костно-мозговые мачты [J]. Биол фарм булл,2005,28(12): 2181-2184.

[45] Чжан юаньхуа, куан мейпин. Прогресс в исследовании антиоксидантных эффектов экстракта гинкго билоба [J]. Хэйлунцзян животноводство и ветеринария, 2016, 22(6): 69-71.

[46] чжан Ч, ш, ш - с, ван. Y,et - эл. - привет. Ориентированное на конкретные цели 1. Изоляция И очистка антиоксидантов от селагинеллы синенсис Автономное соединение экспериментов DPPH-HPLC и HSCCC [J]. J хроматогр б,2011,879(2):191 — 196.

[47]JEONG E J,HWANG L,LEE M,et al. Нейрозащитные бифлавоноиды Chamaecyparis Соединенные Штаты америки - листья. against  Под действием глутамата Окислительное средство Напряжение в клетках HT22 hippocampal [J]. Food По химии и химииToxicol,2014,64 (2):397 — 402.

[48] Пан сухуа, лин танцует. Влияние изогингетина на агрегирование тромбоцитов и содержание фибриногена в кроликах [J]. Журнал аньхуйского университета традиционной китайской медицины, 1994 год, 13(4): 59-60.

[49] чжоу г, яо х, тан у и др Ginkgo  biloba  Sarcotesta [J]. Chem  Организация < < пэйс > > Липидс,2012,165(7): 731-736.

[50]DELL 'AGLI - м, галли G  - ви, босисио И. И. 1. Ингибирование of  CGMP - - Фосфодиэстеразы -5 по бифлавонам гинкго билобы [J]. План мед, 2006,72(5):468 — 470.

[51]WANG уQ,WANG M Y,FU X R,et al. Нейрозащитные эффекты гингетина против нейроповреждений в модели болезни паркинсона ´s, вызванной MPTP через хелирующий железо [J]. Свободные радикалы Res,2015,49(9): 1069 — 1080.

[52]SUN L,SHARMA A,HAN B,et al. Amentoflavone: бифункциональный металлический хелатор, контролирующий образование нейротоксичных растворимых олигомеров [J]. Кардиохирургия,2020,11(17):2741 — 2752.

[53]SON J K,SON M J,LEE E,et al. Ginkgetin,abiflavone from Ginko biloba   Листья, ингибиты  Циклоксигеназы -2 и 5- липоксигеназы мыши - кости Производство на основе моркови - мачта Клетки [J]. 1. Биол - "фарм" Вестник,2005,28(12):2181-2184.

[54] лим Ч, сын мой K  Ч, чанг, H/ч. Ч. : м. Последствия для окружающей среды of  Противовоспалительный бифлавоноид гингетин, при хроническом воспалении кожи [J]. Biol Pharm Bulletin,2006,29(5):1046-1049.

[55]BAGLA V P,MCGAW L J,ELGORASHI E E,et al. Противомикробная активность, токсичность и избирательность Индекс двух бифлавоноидов и A вкус изолирован. from  В чем дело? Хенкели (Германия) Листья [J]. Bmc дополнение Altern Med,2014,14(1):383-388.

[56] ту цинбо, сун юн, сюй тин и др. Прогресс в исследовании фармакологических эффектов флавоноидов гинкго билоба [J]. Медицина шаньдуна, 2018, 58(19): 112 — 114.

[57] лю пин мяо, син цзе ван, хай фэн чжоу и др. Исследование фармакологических эффектов флавоноидов. Мировые клинические препараты, 2012, 33(6): 369 — 374.

[58] аднан М., расул - а, хуссейн G,et и al.  Гингетин :A Натуральный бифлавон с Универсальный подход к работе pharmacological   Деятельность [J].  Food  Химический токсикол,2020,145:1116-1142.

[59] чжан цзиньли, цинь шэньнань, ван пеньчжэнь и др. Диадиен суйхуа фир препятствует миграции клеток рака яичников, способствуя выражению комплекса экадгерин/грау-катенин [J]. Онкологическая аптека, 2021, 11(2): 165 — 169.

[60] чжао сюэмей, чжан хунлиан, конг хуаню и др. Влияние Phellodendron amurense var. japonica flavones в сочетании с paclitaxel на рост и апоптоз клеток а549 рака легких [J]. Достижения в современной биомедицине, 2015, 15(33): 6432-6434.

[61] су Y, Солнце, C  - м, чуанг H/ч. H,et и al.  Ii. Исследования on  the  Цитотоксичные механизмы гингетина в клеточной линии аденокарциномы яичников [J]. Наунын шмидебергс арка фармакол,2000,362(1):82-90.

[62] вы о ч, ким с ч, ким б и др. гингетин вызывает апоптоз через активацию каспаза и ингибирование генов выживания в клетках рака предстательной железы PC-3 [J]. Bioorg Med Chem Lett,2013,23(9):2692-2695.

[63]KELLERMANN A J,PHARM D,KLOFT C. существует риск кровотечения  with   Стандартизированная система учета  Ginkgo   biloba   1. Выписка  - терапия? - да. A  Системный обзор и мета-анализ [J]. Фармакотерапия,2011,31 (5):490-502.

[64] ма шию, ю лицзюнь, ван пейчжэнь и др. Анализ комбинации инъекции гинкго билобы и других препаратов [J]. Патентная медицина китая, 2020, 42(4): 1092-1096.

[65] панг синсинь, ши сюцзе, чжан яге и др. Мета-анализ эффективности и безопасности экстракта гинкго билоба для лечения диабетической нефропатии [J]. Шанхайский журнал традиционной китайской медицины, 2023, 57(1): 16-24.

[66] юань O  - кью, томлинсон B, вейе, Швеция M  М, и al.  Фармакогенетика и  Лекарственные средства растительного происхождения  Взаимодействие: опыт  with   Ginkgo   biloba   И омепразоле. Фармакогенетика,2004,14(12):841-850.

[67] чжао и и, инь х л, го р и др. Исследование содержания органических кислотных компонентов в экстракте гинкго билоба на основе многомерного статистического анализа [J]. Китайская травяная медицина, 2020, 51(14): 3679-3685.

[68] чжао и и, го р и, инь н л., и др. сравнительное исследование основных соединений в гинкго билоба л. база математической статистики [J]. J чин фарм,2019,28(12):843-854.

[69] чжао  Y    У, го,  H/ч.   Z, CHEN Y G и др. Одновременное количественное определение флавонола гликозидов, лактонов терпене, полифенолов и карбоксиловых кислот в экстракте листьев гинкго билоба на основе метаболического подхода, основанного на UPLC-QTOF-MSE [J]. J чин фарм, 2017, 26 (11): 789-804.

[70] чжао йийи, го хунчжу, фу синтонг и др. Анализ 25 неорганических элементов в разновидностях серии гинкго билоба на основе метода МСП-мс [J]. Китайская травяная медицина, 2017, 48 (10): 1991 — 1997.

[71] чжао йи, ван цзиньхуй, фу синтун и др. Определение содержания и анализ сезонных вариаций 11 флавоноидных гликозидов в листьях гинкго, собранных в течение вегетационного периода [J]. Acta phartica Sinica, 2013, 48 (1): 98-103.

[72] чжао йи, ван цзиньхуй, фу синтун и др. Снятие отпечатков флавоноидов в траве гинкго билоба и количественный анализ 11 флавоноидных гликозидов [J]. Китайский фармацевтический журнал, 2013, 48(18): 1583-1588.

[73] чжао йийи, чэнь юген, го хунчжу и др. Исследование химического состава флавоноидных гликозидов в экстракте гинкго билоба для инъекций [J]. Китайская травяная медицина, 2013, 44(15): 2027-2034.

[74] чжао йийи, го хунчжу, ван цзинхуй и др. Одновременное определение 11 флавоноидных гликозидов в экстракте гинкго билоба с помощью ультравысокопроизводительной жидкой хроматографии [J]. Китайский фармацевтический журнал, 2012, 47(24): 2032-2037.