Исследование на готу кольский экстракт Asiaticoside для заживления ран

Centellaasiatica L, Urban is the dried whole grass of Centella asiatica of the genus Centella of the family Umbelliferae, which was first published in the Divine Husbandman' классика Materia Medica, относящаяся к среднему классу, также известная как Lok Dak Ta, Bun Da Bowls, подкова трава, трава с большим количеством листьев и так далее, является многолетней травой со сладостью, остротой и прохладностью, которая эффективно очищает тепло, вызывает сырость, удаляет токсины, устраняет отеки, активизирует кровообращение и останавливает кровотечения [1].

Готу кола (готу кола) has a wide distribution range, mainly concentrated in the northern and southern hemispheres and subtropical regions, mainly produced in South Africa, India, Malaysia, Australia, China and other regions. It is mainly found in South Africa, India, Malaysia, Australia, China and other regions. It is mainly distributed in South China, East China, Central and Southwest China. Asiaticoside (structural formula see Figure 1) is one of the main components of triterpenoid saponins in Centella asiatica extract, and modern pharmacological studies have confirmed that asiaticoside has the function of inhibiting scar formation, promoting trauma healing, anti-tumor, neuroprotection, anti-anxiety, immunomodulation, etc. Now, we present the results of the study of Centella asiatica extract. Now, the extraction process, pharmacological activity, content determination and pharmacological effects of centella asiatica glucoside are summarized.

1 процесс экстракции и определение содержания glucoside centella asiatica

При непрерывном применении новых технологий и методов, decoction, рефлюксный метод, ультразвуковой метод, ферментный метод и т.д. появились в экстракции Centella asiatica glycosides, Han Wei et al. [2] используется экстракция фермента Centella asiatica glycosides, фермента целлюлазы и субструата Centella asiatica mass ratio m(E) ∶ m(S) = 1 ∶ 50, соотношение материаложидкой массы (Centella asiatica and the растворитель воды) 1 ∶ 25, pH 6.0, температура фермента была установлена в 40 ℃, Фермент время 1 час, фермент температура была установлена на 40 градусов, фермент время было установлено на 1,0 градуса, фермент температура была установлена на 40 градусов. Температура фермента была установлена на уровне 40 градусов, а время фермента — 1,5 ч. Наибольшее количество азитикозида было получено, т.е. 29,6%.

The separation and purification methods of Asiaticoside include chromatography, solvent extraction, high performance liquid chromatography (HPLC) and high speed countercurrent chromatography (HSCCC). Preparative high performance liquid chromatography (HPLC) is a preparative liquid chromatography method that uses a high pressure, high flow rate liquid delivery system to separate samples with high purity on a high resolution, large internal diameter, high capacity separation column. The purity, recovery and separation efficiency of the product separated by this method are much better than that of the traditional preparative method. Gao Mingzhe et al. [3] used preparative HPLC to complete the separation within 20 min separation time, and prepared two fractions of centella asiatica glucoside and hydroxycentella asiatica glucoside, and the purity of the product reached more than 98% through the test.

В настоящее время для определения содержания препарата centella asiatica glucoside доступны высокопроизводительная жидкостная хроматография, титриметрический анализ, тонкослойный метод сканирования и спектрофотометрический метод, среди которых высокопроизводительная жидкостная хроматография больше подходит для контроля качества трав. Литературные доклады показывают, что разделение глюкозида cumquat лучше всего при использовании ацетонитрильного уклона воды и корректировки соотношения ацетонитрила к воде до 29:7l [4].

Liang Liguang et al. [5] used HPLC to determine the asiaticosides in Centella asiatica of different origins and different times, and concluded that the content of asiaticosides in Centella asiatica harvested from June to October in Nanning, Guangxi was higher. It was concluded that the content of asiaticoside in Centella asiatica was mainly enriched in the leaves, and the content of total asiaticoside was as high as 6.12%, while that in the stems was 2.43%, and the content in the roots was lower, containing only 1.11%.

2 фармакологические эффекты

2.1 содействие заживлению ран

Исследования подтвердили, что asiaticoside может способствовать распространению фибробластов и синтезу внеклеточных матриц в процессе заживления ран. Джон хён ли и др. [6] пришли к выводу, что, нарушая работу фибробластовых клеток человека с centella asiatica glucoside, centella asiatica glucoside может усилить адгезию и миграцию клеток человека, а также способствовать распространению фибробластовых клеток человека, которые могут применяться для заживления кожных ран. LU L et al. [7] использовали технологию cDNA microarray для изучения профилей экспрессии генов фиброблантов кожи человека, обработанных азитикозидом (30 мг/мл) in vitro, и обнаружили, что гены, ответственные за распространение клеток и синтез внеклеточной матрицы, были усовершенствованы в различные периоды времени. Кроме того, уровни mRNA и белка коллагена I и III также значительно возросли под действием asiaticoside.

2.2 ингибирование образования шрамов на коже

При изучении морфологии и распространения фибробластов, культивируемых in vitro, было установлено, что азитикозид может препятствовать распространению фибробластов рубцов, а распространение фиброзидов существенно сдерживается, когда концентрация азитикозидов варьируется от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл. Это говорит о Том, что asiaticoside уменьшает синтез внеклеточных матриц, таких как грануляционные ткани и коллаген, и тем самым уменьшает образование рубцов, препятствуя росту фибробластов. Между тем, при 1,0 мг/мл азитикозид может ингибировать mRNA выражение коллагена типа I и типа III в фибробластовых рубцах рубцов, предполагая, что азитикозид уменьшает синтез внеклеточной матрицы и образование рубцов путем сокращения производства коллагена. Этот эксперимент подтверждает, что cumquat glucoside препятствует производству коллагена и образованию рубцов путем подавления выделения коллагена из сверхактивных фиброблестов [8].

Pan Shu et al. [9] used flow cytometry analysis, RT-PCR and protein technology to study the effects of centella asiatica glycoside on the proliferation of scar fibroblasts and Smad pathway, and found that centella asiatica glycoside could inhibit scar proliferation, and its mechanism mainly increased the expression of Smad 7, an I-Smad transduction signal, and inhibited the pathological effects of TGF-β1, which caused fibroblasts to proliferate, and then inhibited the collagen secretion. Its mechanism mainly works by increasing the expression of I-Smad transduction signal Smad 7, inhibiting the pathological effect of TGF-β1 and blocking the proliferation of fibroblasts.

Ли и др. [10] обнаружили, что центелла asiatica glucoside может вызывать фосфорилирование Smad2 и Smad3. В то же время они также обнаружили, что хлорид кумквата вызвал связывание Smad3 и Smad4 и в то же время спровоцировал ядерный перенос комплекса, предполагая, что действие хлорида кумквата связано с сигнальной дорожкой Smad. Однако SB431542, ингибитор TGF-β рецептор I kinase, не смог воспрепятствовать фосфоризации Smad2 и синтезу типа I collagenase, вызванного хлоридом кумквата. Исходя из этого, ли сделал вывод о Том, что синтез коллагенезы типа I, вызванный хлоридом кумквата, был произведен по линии ТГФ-незатканочный путь Smad.

Танг б и др. [11] также подтвердили, что в тканях шрамов центеллах asiatica glucoside удалось подавить экспрессию рецепторных белков TGF - β1 и mRNAs и увеличить экспрессию белков Smad7 и mRNAs, в то время как это не оказало влияния на фосфорилированные Smad2 и Smad3, Smad2, Smad3 и Smad4. Исходя из этого, он полагал, что механизм ингибирования распространения коллагена cumquat glucoside состоит главным образом в увеличении выражения Smad7, что, в свою очередь, подавляет патологический эффект TGF-β1 и блокирует распространение фибробластов. Bylka et al. [12] полагают, что cumquat glucoside обладает двойным эффектом: способствует заживлению ран и препятствует образованию рубцов.

2.3 противоопухолевые эффекты

Современные фармакологические исследования подтвердили антиопухолевый эффект глюкозида centella asiatica. Его механизм в основном включает в себя стимулирование апоптоза опухолевых клеток, блокирование ДНК синтеза опухолевых клеток и сдерживание распространения опухолевых клеток. В антиопухолевом исследовании cumquat glucoside было установлено, что cumquat glucoside может вызывать апоптоз клеток ротовой эпидермоидной карциномы, и это имеет синергетический эффект с винкристином. Синергетический механизм заключался в повышении концентрации внутриклеточной Ca+ и уменьшении мембранного потенциала клеток, тем самым повышая чувствительность клеток к противоопухолевым препаратам, и в то же время, cumquat glucoside может увеличить фазу G2/ м блока, вызванного vincristine. Цитометрия потока, агриз гель плавани и морфологические тесты могут подтвердить это [13], а фатьма дж аль-саеди [14] также подтвердила, что centella asiatica glucoside может способствовать апоптозу клеток рака молочной железы человека и повысить антиопухолевую активность. Sun Shengmei et al [15] обнаружили, что Centella asiatica оказывает значительное ингибиционное воздействие на клетки рака шейки матки с концентрацией и временной зависимостью, когда они исследуют влияние Centella asiatica glycosides на клетки рака шейки матки Hela. Механизм анализировался как увеличение экспрессии Spase-3 и уменьшение выживших белков, вызванных Asiaticoside, который является членом семейства ингибирования апоптоза и может препятствовать экспрессии Spase-3, блокируя тем самым процесс апоптоза Bunpo et al [16] обнаружили, что центелла asiatica glucoside ингибирует синтез ДНК в клетках опухоли, а затем ингибирует вариант кистозных очагов, вызванный метиленоксидом, замедляя тем самым распространение опухолевых клеток и ингибируя канцерогенез.

Ку чжон квон и др. [17] нашли готу колу Удалось сократить меланогенез в меланоцитах, и дальнейшие исследования подтвердили, что центеллы asiatica гликозиды способны ингибировать меланогенез путем уменьшения выражения тирозиназы mRNA с помощью связанного с век коэффициента транскрипции.

2.4 антифибротические эффекты

Азитикосайд обладает антифибротическим действием. Ван се [18] использовал centella asiatica glucoside для вмешательства в постинфарктную модель крыс и обнаружил, что centella asiatica glucoside может улучшить выражение коллагена в неинфарктной области тканей миокарда крыс и облегчить накопление внеклеточной матрицы, тем самым оказывая антифибротическое воздействие на интерстициальный фиброз миокарда. Механизм реализуется главным образом путем регулирования экспрессии внеклеточной матрицы, преобразующей фактор роста TGF-β1. Азитикосайд может также увеличить экспрессию генов синаптопонина, нефрина и подокина и уменьшить экспрессию гена десмин в вызываемом адриамицином нефросклерозе у крыс, тем самым уменьшая экспрессию межстициального collagen почек и замедляя развитие межстициального фиброза почек [19].

Ян гуанг и др. [20] пришли к выводу о Том, что хлорид кумквата способен сократить фиброз печени при исследовании вызванного тетрахлордином фиброза печени, однако механизм исследования не задействован.

HOU Shiqiang et al [21] изучили механизм вмешательства стентового рестеноза с использованием хлора кумквата in vitro и in vivo экспериментальной конструкции и пришли к выводу, что хлор кумквата может значительно уменьшить синтез и секрецию внеклеточной матрицы путем регулирования экспрессии белка Smad7 и подавления экспрессии TGF-β1, препятствовать распространению эндомембранных клеток после стентирования, а также уменьшить повреждения эндотелиальных клеток, И это эффективный биохимический регулятор рапамицина. Это эффективный биохимический регулятор рапамицина, который также доказывает, что Asiaticoside оказывает очень хорошее влияние на подавление фиброза.

2.5 воздействие на нервную систему

2.5.1 нейрозащитное действие

Джин ян и др. [22] использовали стрептозотоцин для создания диабетической периферической нералгии и давали высокие и низкие дозы азитикозида после успешного моделирования. Результаты показали, что asiaticoside может значительно препятствовать активации микроглиа в спинном роге спинного мозга, и вниз регулировать высвобождение спинного мозга IL - β1 и TNF - α, которые могут эффективно подавлять термическую ноцицепную гиперчувствительность и тактическую вызываемую гиперальгией, вызванной диабетической периферической нервной травмой.

Qi Fengyan et al. [23] использовали первичную культурную модель n- метил-д-аспартата в нейронах коры головного мозга и обнаружили, что глюкозид cumquat оказывает значительное защитное воздействие на n- метил-д-аспартат-индуцируемую нейрональную травму в зависимости от концентрации. Было установлено, что Centella asiatica оказывает значительное защитное воздействие на нейрональные повреждения, вызванные n- метилом-д-аспартом, в зависимости от концентрации. Механизм заключается в Том, что asiaticoside может понизить-регулировать выражение рецептора glutamate N2B, а затем ингибировать или частично ингибировать внутриклеточный кальций через рецептор glutamate N2B, а также уменьшить выражение связанного с апоптозом белка Bcl-2, с тем чтобы защитить кортикальных нейронов от возбудительных повреждений, вызванных n- метил-д-ачастичной кислотой. D- аспартат, тем самым защищая кортикальные нейроны от возбудительной токсичности, вызванной n-метилом-d-аспартатом.

Ma Shiping [24] использует 1- метил -4- фенил -1,2,3,6- тетрагидропиридин (MPTP) в крысиной модели Parkinson's болезнь и обнаружили, что она может антагонизировать вызванные МПТ нейротоксичность. Лечение с помощью glucoside centella asiatica может антагонизировать нейротоксичность, вызванную МПТ, защитить допаминергические нейроны и улучшить двигательную дисфункцию. Другое исследование показало, что centella asiatica оказывает защитное воздействие на когнитивную дисфункцию, вызванную колхицином, и связанные с ней окислительные повреждения [25].

2.5.2 анксиолитические и антидепрессантные эффекты

Эффективность антидепрессантных препаратов, используемых в настоящее время в клинической практике, не является удовлетворительной, и существует множество побочных реакций. Патогенез депрессии не ясен, и основные антидепрессанты, используемые в клинической практике, разрабатываются с использованием моноаминовых рецепторов, таких как норепинефрин, 5- гидрокситриптамин и допамин. Чэнь яо и др. [26] пришли к выводу, что хлорид кумквата играет антидепрессантную роль, увеличивая телохранитель#39;s устойчивость к различным неспецифическим стимулам и избежание дисфункции гипоталамической-питуитно-адреннокорной и гипоталамической-питуитно-щитовидной железы оси, вызванные чрезмерной стимуляцией организма. Исследование Liu et al [27] также подтвердило, что asiaticoside может быть антидепрессантов, и asiaticoside может восстановить BDNF, PSD95 и синапсин I в гиппокампе крыс в депрессии до уровня нормальных крыс, и механизм заключается в Том, что asiaticoside может играть антидепрессантов эффект через BDNF сигнализирующий путь.

2.6 противовоспаление и защита легких

Jing Yuan Wan et al. [28] injected lipopolysaccharide into rats to create a fever and inflammation model, and then administered centella asiatica glucoside, and found that centella asiatica glucoside had the effects of antipyretic and anti-infective, and its mechanism of action was to inhibit the expression of pre-inflammatory factors, including tumor necrosis factor-α, interleukin-6, cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2, and the expression of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2. The mechanism of action is to inhibit the expression of pre-inflammatory factors, including tumor necrosis factor-α, interleukin-6, cyclooxygenase-2, and prostaglandin E2, by regulating heme oxygenase-1. In this paper, researchers used ZnPPIX, an inhibitor of heme oxygenase-1, to intervene, and found that this blocker could block the antipyretic effect of cumquat chloride, and partially change the effect of cumquat chloride in inhibiting the levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6.

Zhang Zhuo et al [29] also demonstrated that centella asiatica glucoside could inhibit the expression of the inflammatory factors Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-6, and increase the expression of Interleukin-10 in an experimental study, and concluded that centella asiatica glucoside could maintain the dynamic balance between inflammation and play a protective role in lipopolysaccharide-induced lung inflammation.

Тем не менее, Jiaming Qiu et al. [30] предположили, что механизм защиты легких cenella asiatica glucoside работает через NF-κB сигнальный путь. В этом исследовании было установлено, что азитикозидная доза устойчиво снижает воспаление, патологические повреждения легких, цитокины и отеки легких. Asiaticoside значительно сократил активацию NF-κBp65 и выражение IκBα.

Кроме того, центелла азитица гликозиды имеют гепатозащитные [31], когнитивные деменции [32], анти-язвенные [33] эффекты.

Под руководством современной фармакологии, Centella asiatica и ее составляющие постепенно применяются в клинике для обслуживания пациентов. С широким применением клеточной и молекулярной биологии в исследовании механизма лекарственных средств, механизм действия Centella asiatica и его компонентов на заболевания станет более ясным и ясным, что, безусловно, обеспечит широкие идеи для развития китайской медицины в китае.

Справочные материалы:

[1] национальная фармакопеевая комиссия. Китайская фармакопея [м]. Пекин: China Medical Science and Technology Press, 2010 :266.

[2] Han Wei, Chen Huidan, Fan Liang и др. Enzymatic экстракция Centella asiatica Glycosides[J]. Журнал нанкинского технологического университета (издание естественных наук), 2009, 31 (3) : 18.

[3] гао минчже, юань сяоянь, сяо хунбинь. Высокопроизводительная жидкостная хроматография для отделения и очистки asiaticoside и hydroxyasiaticoside от экстракта Centella asiatica [J]. Хроматография, 2008, 26 (3) : 362.

[4] Лу синьи, фэн лихуан. Определение гидроксицитрин и цитрин в общем объеме гликоцидов центральной азии с помощью HPLC[J]. Китайский фармацевт, 2008, 11 (1), 62.

[5] Liang Li-Guang, Ma W. определение cumquatoside и hydroxycumquatoside в Centella asiatica различного происхождения и времени по HPLC[J]. West China Journal of Pharmacy, 2009, 24(2): 186.

[6] Lee JH, Kim HL, Lee MH, et al. Asiaticoside улучшает нормальную миграцию клеток кожи человека, прикрепление и заживление раны методом вегетативной экстракорпоральной терапии [J]. Asiaticoside улучшает нормальную миграцию клеток кожи человека, прикрепление и заживление раны методом вегетативной экстракорпоральной терапии [J].

[7] Лу л, ин к, вей с и др. Азиятикозидная индукция для целлюлозного цикла про-грессия, распространение и синтез коллагена в кожных волокнах человека [J]. Азиятикозидная индукция для целлюлозного цикла про-грессия, распространение и синтез коллагена в кожных волокнах человека [J]. Int J Dermatol, 2004, 43 (11) : 801.

[8] Li Shanshan, Wang Weichen, Zeng Xianyu. Влияние asiaticoside на выражение collagen Ⅰ and Ⅲ и TGF-β1mRNA в фибробластках рубцовой ткани [J]. Китайский журнал проказы и кожных заболеваний, 2013, 29(5): 310.

[9] PAN Shu, LI Tianzeng, LI Yeyang, et al. Влияние азитикосайда на распространение раковых фибробластов и следов Smad [J]. Китайский журнал восстановительной хирургии, 2004, 18 (4) : 291.

Ли джей, чжон э, ким и др. Asiaticoside вызывает синтез коллагена человека I через TGFbeta рецептор I kinase (TbetaRI kinase)-inde- pendent Smad сигнализация [J]. Asiaticoside вызывает синтез коллагена человека I через TGFbeta рецептор I kinase (TbetaRI kinase)-inde- pendent Smad сигнализация [J].

[11] тан б, чжу б, лян и др. Asiaticoside подавляет выражение коллагена и TGF-β / Smad сигнализирует через индуцирование Smad7 и подавляет TGF-βRI и TGF-βRII в фибробласт келоидного типа [J]. Арка дерматола Res, 2011, 303 (8) : 563.

[12] былка W, знайдек-авизе (Znajdek -Awizeń P), студзи (Studzińska -Sroka E) и др. Centella asiatica в дерматологии: обзор [J]. Phytother Res Phytother Res, 2014, 28 (8) :1117.

[13] хуан юньонг, чжан шенхуа, чжэнь рюйсян и др. Индукция апоптоза в опухолевых клетках и усиление антиопухолевого эффекта винкристина при помощи Centella asiatica glycosides[J]. Рак, 2004, 23 (12): 1599.

[14] "ас-саеди ФДЖ." Изучение цитотоксичности азитикозида на крысах и раковых клетках [J]. BMC Cancer, 2014, 14 :220.

[15] сун шенгмей, ли пейлинг, гуань ядун и др. Апоптоз клеток шейки матки человека, вызываемый asiaticoside и его механизмом [J]. J. - привет. Хэйлунцзян медицинская наука, 2007, 30(2):42.

[16] бунпо п, катаока к, аримочи х и др. Влияние Centella asiatica на вызываемую азоксиметаном аномальную формацию криптофокуса и канцероген-эз в шейке кишечника [J]. Канцероген-esis в кишечнике крыс F344 [J]. Food Chem Toxicol. 2004, 42 (12) : 1987.

[17] квон КДЖ, бэ с, ким к и др. Asiaticoside, компонент Centella asiatica, ингибирует меланогенез в B16F10 мыши меланома [J]. Mol Med, 2014. Mol Med, 2014, 10(1) : 503.

[18] Wang C. экспериментальное исследование воздействия центеллы asiatica glycosides на фиброз миокарда у инфарктных крыс [J]. Китайский журнал биохимических препаратов, 2014, 34(8): 19.

[19] Wang Z, Liu J, Sun W. эффекты азитикозида на уровни podocyte cy — тоскелетные белки и почечный перерезанный диафрагменный белок sin adriamycin in — утенная крысиная нефропатия [J]. Жизнь Sci, 2013, 93 (8) : 352.

[20] ян гуан, тан цзяжу, чэнь хуаджин и др. Блокирующий эффект азитикозида на вызываемый тетрахлордином фиброз печени у крыс [J]. Журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 2009, 18 (5) : 397.

[21] хоу шцян, фан мин, чэнь шаша и др. Механизм биохимической регуляции профилактики стентового ревеноза при помощи centella asiatica glycosides[J]. Китайский журнал традиционной китайской медицины, 2014, 39(8) : 1479.

[22] цзинь янь, гао сяоцзе. Влияние кумкуатозида на периферическую невралгию и ее механизм [J]. Фармакология и клиника традиционной китайской медицины, 2013, 29(5): 39.

[23] Qi FY, Yang L, Tian Z, et al. Нейрозащитные эффекты Asiaticoside [J]. Нейро-реген, 2014, 9(13) : 1275.

[24] Xu CL,Wang QZ, Sun LM и др. Asiaticoside: ослабление нейротоксичности, вызываемой MPTP в крысиной модели паркинсонизма путем поддержания баланса редокса и регулирования соотношения Bcl-2 / Bax [J]. Фармакол биохем бехов, 2012, 100(3) : 413.

[25] Kumar A, Dogra S, Prakash A. нейрозащитные эффекты Centella asi — atica против когнитивного Im — паиртации и окислительного стресса [J]. Int J Alzheimers Dis, 2009, 2009:1.

[26] чэнь яо, цинь люпин, чжэн ханьчэнь и др. Влияние азитикозида на нейроэндокринные функции у крыс с депрессией [J]. Журнал второго военно-медицинского университета, 2002, 23 (11): 1224.

[27] Luo L, Liu XL, Mu RH и др. Гиппокампал BDNF сигнализация восстановлена с хроническим азитикозидом лечения в депрессии, как мыши [J]. Brain Res Bull, 2015, 114 :62.

[28] Wan J, Gong X, Jiang R, et al. Антипиретические и антивоспалительные эффекты азитикозида у липополисахаридированных крыс через регулирование содержания кислорода в геме -1[J]. Фото: Phytother Res, 2013, 27 (8) :1136.

[29] чжан чжу, цинь далянь, ван цзинмян и др. Влияние centella asiatica гликозидов на баланс воспалительных факторов при вызванных ЛПП острых травмах легких у мышей [J]. Китайская материя медика, 2008, 31 (4) : 547.

[30] цю ю, ю л, чжан х, у кью и др. Asiaticoside смягчает липопо-лисахаридовые острые повреждения легких путем понижения регуляции NF-κB. Регулирование каналов подачи сигналов [J]. Int иммунофармакол, 2015, 26(1) : 181.

[31] чжан л, ли гц, гун х и др. Защитное действие азитикозида на острые повреждения печени, вызванные липополисахаридом/д — галактосамином у мышей [J]. Фитомедицин, 2010, 17 (10) : 811.

[32] линь х, хуан р, чжан с и др. Благотворное влияние asiaticoside на когнитивные нарушения в старении — ускорившие мышей [J]. Филадельфия, 2013, 87 :69.

[33] Cheng CL, Guo JS, Luk J, et al. Целебное воздействие экстракта центеллы и азитикозида на уксусную кислоту вызвало язву желудка у крыс [J]. 2004, 74(18) : 2237.