Исследование на различных типах женьшень экстракт женьшень

Женьшень (оо)Являются основными активными ингредиентами в драгоценных лекарственных трав, таких как женьшень, panax notoginseng и американский женьшень- да- да. Они относятся к классу тритерпеноидов гликосайд и состоят из гликосайда (женьшень) и сахарной группы [1]. Женьшень имеет широкий спектр биологических видов деятельности, таких как против опухоли [2], противовоспалительные [3], против усталости [4-5] и против окисления [6] и т.д., и вторичные женьшень проявляют еще более отличные виды деятельности. Однако высокоактивные вторичные женьшень имеют такие проблемы, как низкое содержание, низкая растворимость в воде, низкая биодоступность и короткий период полураспада [7], что ограничивает применение женьшеня в области пищевой медицины и биомедицины.

Structural modification is an important means to improve В настоящее времяБиологического оружия иДеятельность организации объединенных нацийСоединенные Штаты америкиginsenosides, improve pharmacokinetic properties иreduce toxicity. Ginsenosides are usually composed Соединенные Штаты америкиA/данные отсутствуют.hydrophobic aglycone linked to 1–4 hydrophilic sugar moieties, so they can be modified В случае необходимостиthese two ways. At present, В настоящее времяmodificatiПо состоянию наСоединенные Штаты америкиginsenosides mainly adopts chemical modificatiПо состоянию наstrategies, иginsenoside Производные финансовые инструментыwith better activity иphysicochemical properties are obtained По запросу:modifying the aglycone structure or modifying the sugar chaВ случае необходимости[8]. In terms Соединенные Штаты америкиstructure, the cycloalkane structure Постоянный представитель российской федерацииaglycone is stable, иit is difficult to directly modify the aglycone backbone.

В нынешних основных стратегиях модификации основное внимание уделяется гидроксильной группе агликонуса, а производные с различными структурами получают с помощью синтетических методов, таких, как эстерификация, окисление, введение гетероциклических циклов или молекулярная гибридизация. Изменения в сахарной цепи связаны главным образом с распространением сахарной благочестия или модификацией гидроксильной группы в сахарной цепи. Исследования показали, что тип, количество и место привязки сахарной группы к материнскому ядру женьшеня тесно связаны с биологической активностью женьшеня [18-20]. В целом, соотношение между количеством групп сахара и антиопухолевой активности женьшеня является следующим: агликоне > Моносакварид гликозид > Disaccharide glycoside > Trisaccharide glycoside > Тетрасаксарид гликосайд. Поэтому изменение сахарных цепей женьшеня имеет большое значение для улучшения их биологической активности. В настоящем документе рассматривается достигнутый в последнее время прогресс в области химической модификации и биологической деятельности женьшеня, разъясняется взаимосвязь между структурой и активностью и резюмируются характеристики и законы структурной модификации женьшеня, что служит основой для последующей структурной модификации.

1 классификация и структурные характеристики женьшеня

В соответствии с различными структурами aglycone, они могут быть разделены на три типа: dammarane типа, oleanane типа и ocotillol типа. Женьшень dammarane-типа женьшень может быть далее подразделяется на протоанаксиол (PPD) и propanaxatriol (PPT) в соответствии с положением замещающей группы, прикрепленной к aglycone.

1.1 тип Dammarane

Dammarane-type ginsenosides include PPD иprotopanaxatriol (PPT), which are tricyclic triterpene saponins. CommПо состоянию наprotopanaxadiol ginsenosides include C-K (1), Класс r2(2), Rd (3), Rg3 (4), Rb1 (5), Ra1, Ra2, Ra3, Rb2 and panaxadiol (PD) (Fig. 1). Since ginsenosides 1, 2, 4 and 5 have stronger biological activity, С их стороныIi. Обобщениеand modification have attracted much attention [9-11]. Common protopanaxatriol-type ginsenosides mainly include Rh1 (6), Rg1 (7), Rg2 (8), Re, Rf, F1, F3, F5 and glycosylated panaxatriol (PT) (see Figure 2), among which 6, 7 and 8 have been studied extensively [8, 12].

1.2 тип оланолиевой кислоты

Женьшень оланолиевой кислоты представляют собой пентациклические тритепеньские сапонины, образующиеся путем гликозилирования оланановых сапонинов (оов) на позициях с -3 и с -28. Женьшень обыкновенного оланолического кислотного типа включает, в частности, R3 (9), Ro (10) и R4 (11) [13-14] (см. рис. 3).

1.3 типы окотиллола

Ocotillol typesapogenins (OTS) can form four conformations: (20- с,24S), (20- р,24R), (20S, 24R) and (20- р,24S), depending on the configuration Соединенные Штаты америкиthe C-20 and C-24 linked sugar moieties. Commonly-found ginsenosides Соединенные Штаты америкиthe Oxytropae type include F11 (12), RT5 (13), RT2 (14), etc. [15-17] (see Figure 4).

2 структурная модификация женьшеня и отношения < < структура-активность > >

2.1 модификация эстерификации

Женьшень характеризуется низкой растворимостью в воде и низкой растворимостью в жирах, что приводит к низкой биодоступности и неэффективному поддержанию здоровья и терапевтическому воздействию. Идеальная липофильность молекулы препарата должна находиться в определенном диапазоне для обеспечения ее биодоступности и клинической эффективности [8]. Фармакокинетические исследования показали, что женьшень гидролизируется кишечной флорой после перорального введения, а метаболиты, образующиеся в результате гидролиза, поглощаются в печень через вену, где они реагируют жирными кислотами, образуя жирные эфирные соединения [21]. Дальнейшие исследования показали, что производные женьшеня, связанные с жирными кислотами, имеют низкую цитотоксичность в клетках, длительное время проживания и более длительный эффект. С другой стороны, поскольку клеточные мембраны в основном состоят из липидов, производные липофильных эфиров могут способствовать оральному усвоению нежелательных лекарств путем улучшения общей проницаемости мембран. Эти выводы дают идеи для изменения женьшень. Модификация женьшеня с использованием таких кислот, как органические кислоты (жирные кислоты, ароматические кислоты, ангидриды), аминокислоты и неорганические кислоты (серная кислота) является важной стратегией для изучения женьшеновых производных.

2.1.1 изменение содержания органических кислот

Liang В то же время- эл. - привет.reacted the hydroxyl group at the C-3 position Соединенные Штаты америкиЖеньшень Rh2 (20S-Rh2, 2) with two 6-maleimidocaproic acid and 11-maleimidoundecanoic acid Производные финансовые инструментыwith hydrophilic functional groups and different carbon chain lengths to obtain the esterified derivatives 15 and 16 (see Figure 5). Compared with Rh2, the solubility Постоянный представитель российской федерацииtwo modified products increased by about 4 times and 2 times, respectively. In vitro anti-proliferation activity tests showed that compound 15, which hПо состоянию на 31 декабряa shorter carbon chain, exhibited higher Ингибиторий (ингибиторий)activity against the HeLa cell line, while compound 16, which has a longer carbon chain, did not show anti-proliferative activity [22]. Li В то же время- эл. - привет.reacted decanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid and isobutyric acid reacted with the C-20 hydroxyl group of ginsenoside C-K to synthesize three ginsenoside C-K monoesterified derivatives (17–19) [23] (see Figure 5).

Что касается ингибирования роста линии клеток рака молочной железы MCF-7, то ингибиторная активность соединений 18 и 19 при 25 μmol/L была значительно выше, чем у женьшеня к-к, в то время как соединение 17 не показало никакого ингибиторного эффекта, что указывает на то, что производные женьшеня, модифицированные короткоцепными жирными кислотами, имеют более высокую антиопухолевую активность, чем те, модифицированные длинноцепными жирными кислотами. Другие исследования [24-27] также показали, что измененияshort-chain fatty acid saponin derivatives not only have optimized physicochemical properties, but also have better Борьба с опухолямиПоследствия для окружающей средыthan long-chain fatty acid esters.

Li В то же время- эл. - привет.В обобщенном видеa fully acetylated derivative of ginsenoside C-K by polyesterification modification, except for the glucose-based C-6 hydroxyl group [28] (see Figure 5). Anti-tumor activity tests showed that compared with C-- к,it can inhibit the proliferation of multiple tumor cell lines at lower concentrations, while significantly inhibiting tumor growth in a hepatocellular carcinoma xenograft model without side Последствия для окружающей средыon major organs.

It can be seen that after esterification modification of ginsenoside C-- к,its cytotoxicity is reduced and its antitumor activity is increased. Wang В то же время- эл. - привет.reacted the C-3 hydroxyl group of PD with benzoic acid derivatives, amino acids and tetrachlorophthalic anhydride to obtain a series of PD derivatives 21–31 [29] (see Figure 5). Anti-tumor proliferation tests showed that most of the compounds had inhibitory effects on cancer cell lines, including human liver cancer cells HepG-2, human lung cancer cells A549, human breast cancer cells MCF-7, and human colon cancer cells HCT-116. Compared with P- д,ginsenoside derivatives 22, 23, and 26 showed significant inhibitory effects on cancer cell proliferation. for example, 22 had the lowest IC50 value for A549 (IC50 = 18.91 ± 1.03 μmol/L), while for MCF-7 cells, compound 23 showed better inhibitory activity (IC50 = 8.62 ± 0.23 μmol/L). This result shows that the introduction of an aromatic acid into ginsenosides can also significantly improve antitumor activity.

Вышеупомянутая взаимосвязь между структурой и активностью показывает, что внедрение короткоцепных жирных кислот в женьшень демонстрирует лучшую активность, чем длинноцепные жирные кислоты. Количество модифицированных участков эстерификации (моноэфиры и полиэфиры) и тип кислоты (жирные кислоты и ароматические кислоты) не оказывают существенного воздействия на биологическую активность.

2.1.2 модификация аминокислот

25-Hydroxyl-protopanaxdiol (25-OH-PPD) (34), a По окружающей средеcompound isolated Из российской федерацииginseng fruit, обладает значительной антиопухолевой активностью и преимуществами низких побочных эффектов и высокой абсолютной пероральной биодоступности. Юань и др. [30] в сочетании с небелковыми аминокислотами, которые играют уникальные физиологические функции и медицинские ценности, разработали и синтезировали ряд новых 25- о-пп производных 33-45 (см. рис. 6). Например, соединение 33 показало сильную антиопухолевую активность по отношению к клеткам HCT116 и BGC-823, значения IC50 составили 4,76 μmol/L и 6,38 μmol/- L,соответственно (см. таблицу 1).

As can be seen from Table 1, the IC50 values of some non-protein amino acid modified products are greater than 100 μmol/L, while the anti-tumor activity of protein amino acid modified products is generally better than that of non-protein amino acid modified products, and their IC50 values are all lower than 30 μmol/L. On the other hand, the amino acids on ginsenoside derivatives with an IC50 value of less than 10 μmol/L for anti-tumor proliferation all have Boc protective groups, and removing the Boc protective groups significantly reduces the anti-tumor activity of the product, which indirectly indicates that increasing the lipid solubility of the product through esterification can significantly increase the biological activity of ginsenoside derivatives.

2.1.3 изменение содержания неорганических кислот

В настоящее время в процессе модификации неорганических кислот используется главным образом сульфоновая реагент хлорсульфоновая кислота для реакции с гидроксильными группами в сахарной цепи женьшеня с целью формирования сульфоната, который затем преобразуется в соль путем нейтрализации пиридином. По мере того как внедрение группы сульфатов увеличивает полярность производной женьшеня, растворимость улучшается. Сообщается, что антиканцерогенная активность морских огурцов сапонинов, структура которых аналогична структуре женьшеня, связана с группой сульфатов, чем меньше групп сульфатов присутствует на сахарной цепи, тем сильнее противораковая активность [32].

Based on these findings, Guo В то же время- эл. - привет.[33] used the chlorosulfonic acid-pyridine method to sulfate modify ginsenosides. The resulting derivative SMTG-d3 enhanced natural killer cell activity by promoting the proliferation of T lymphocytes and the production of IFN-γ and TNF-α cytokines. Compared with ginsenoside, SMTG-d3 not only reduces cytotoxicity, but also further enhances antitumor immune activity. Previously, Fu В то же время- эл. - привет.[34-36] also used this method to convert the C-6 hydroxyl group Из 20(S) женьшеньКласс r2to a sulfonate ester and synthesized two new derivatives 60 and 61 with greatly improved solubility (see Figure 7). Further studies have found that both derivatives can enhance Противовоспалительные средстваand immune effects by blocking mitogen-activated protein kinase and the Выход на свободуof pro-inflammatory mediators По желанию пользователяby activation. This shows that the sulfation of ginsenoside derivatives can increase their solubility, thereby enhancing Мероприятия в области развитияsuch as Противовоспалительные средстваand anti-tumor effects.

2.2 окислительная модификация

Планары двойной связи на женьшень боковой цепи и гидроксил группы в структуре агликоня обеспечивают реакции участков для изменения окисления, что позволяет окисление с -17 боковой цепи и а и с кольца некоторых женьшень. Исследования показали, что двойная связь на женьшеньовой стороне цепочки является одной из причин ее низкой растворимости [37]. Женьшень может повысить их растворимость в воде путем снижения степени ненасыщения или добавления ионизируемых групп, таких как карбоксильные группы путем окислительной модификации, тем самым повышая их биологическую активность.

Wong В то же время- эл. - привет.[38] окислили двойную связь на боковой цепи ginsenoside 20(R)-Rh2 (2), чтобы получить производную 20(R)-Rh2E2 (62), которая может эффективно предотвратить развитие колоректального рака, вызванного окисленным азометаном /dextran сульфат соли натрия (AOM/DSS) (см. рис. 8). Например, ик50 для клеток рака легких (LLC-1) составляет 56 μmol/L.

It has been found that PPD is metabolized in the human liver to form C-20-24 epoxide, which contains the Pyxinol skeleton and has good anti-inflammatory activity [39]. Wang В то же время- эл. - привет.epoxidized 20(S)-PPD and then subjected to Dess-Martin oxidation, selective reduction with NaBH4, condensation and deprotection reactions to obtain a series of amino acid-modified C-12 oxidized Pyxinol derivatives [40] (see Figure 9). In vitro cytotoxicity tests showed that most derivatives did not exhibit significant toxic effects.

Using the Griess method to test the inhibitory activity of these derivatives on nitric oxide in RAW264.7 macrophages, derivatives 63a, 63b, 63c, 63d, 64e, 66b, and 66c showed good anti-inflammatory activity (inhibition rates of 48% to 85%), even better than Y13 (known as the Pyxinol derivative with the best anti-inflammatory activity at the C-12 site, with a hydroxyl group, and an inhibition rate of <40%) and the clinically approved glucocorticoid steroid drug hydrocortisone sodium succinate. A/данные отсутствуют.structure-activity relationship study showed that oxidation of Pyxinol at the C-12 position can effectively improve the anti-inflammatory activity of derivatives modified at the C-3 position. In particular, N-Boc-protected aromatic amino acids can significantly enhance their anti-inflammatory activity. At the same time, derivatives with the absolute configuration of R at the C-24 position are more active.

Ван и др. [41] использовали аналогичный метод выборочной окисления положения C-3 пиксинола скелета кольцо и одновременно ввести Майкл акцептор для подготовки 24 новых женьшеновых производных (67a-67h, 68a-68h, 69a-69h) (см. рис. 10). Соотношение «структура-активность» показывает, что слияние женьшеносистой части PPD с майклом акцептором может усилить противовоспалительную активность производного, а присутствие группы по удалению электронов на майкле акцепторе дополнительно усиливает противовоспалительную активность. Противовоспалительная активность производного, полученная путем изменения положения C-20 PPD с тетрагидрофуранским кольцом, была значительно снижена, однако противовоспалительная активность производного, в котором кольцо окислено, практически не была нарушена, что далее указывает на то, что противовоспалительная биологическая активность некоторых женьшеновидных сторон может быть значительно улучшена путем изменения окисления.

Zhang В то же время- эл. - привет.[42] hydrolyzed PD and oxidized it using pyridinechlorochromate (PCC), O2, and H2O2 to obtain a series of C-17 side chain and A/данные отсутствуют.and C ring oxidation derivatives (see Figure 11). Antitumor cell tests showed that some compounds exhibited better antiproliferative activity than the positive control in six cell lines, including A549 (human lung cancer), 8901 (human ovarian cancer), and other cell lines. For example, in the U87 (human glioma) cell line, compounds 70, 78, 82 and 83 were more effective than the positive control, with compound 82 having an IC50 of 19.51±1.00 μmol/L. In the MCF-7 (human breast cancer) cell line, compared with 5-fluorouracil and PD, compounds 71 and 82 exhibited better antitumor activity (IC50 = 17.73~23.58 μmol/L); compounds 71 and 74 also exhibited good antiproliferative activity in HeLa cells. Studies have shown that introducing an enol structure at the α-site of the A/данные отсутствуют.ring of PD derivatives can improve their antitumor activity, but not all oxidative modifications of PD derivatives achieve this effect. For example, the antiproliferative activity of compound 81, which was obtained by further oxidation with H2O2, was reduced.

2.3 гетероциклическая модификация

Heterocyclic compounds are often used in drug design and synthesis because of their structural diversity and wide range of biological activities, which provides an expansion of the available space for drug-like chemistry. Most marketed drugs contain - гетероцикликstructures, with nitrogen heterocycles being the most common in marketed drug structures. The nitrogen heterocycles and oxygen heterocycles commonly found in drug molecules contain lone pairs of electrons, which can form hydrogen bonds, which is conducive to improving water solubility and thus bioavailability. Piperazine rings and piperidine rings are very common nitrogen heterocyclic structures in marketed drugs. They can be further derivatized to establish a small compound library [43], which is conducive to designing more compounds for in-depth structure-activity relationship studies. Studies have shown that the introduction of heterocycles in natural products can greatly enhance the biological activity and solubility of derivatives through the principle of “pharmacophore combination” and an increase in the number of hydrogen bonds [44-45]. At present, a large number of studies have reported on the modification of ginsenoside derivatives with heterocycles. Among them, nitrogen-containing heterocyclic compounds have low cytotoxicity, and exhibit good water solubility, permeability and bioavailability.

Pyrazoles are five-membered heterocyclic compounds composed of two adjacent nitrogen atoms. They have a variety of pharmacological activities such as anti-inflammatory, antiviral and antidepressant effects, and are widely used in new drug development [46]. Isoxazole derivatives also have a variety of biological activities such as 3. Антибактериальные средства, antiviral and antitumor effects, and are widely used in organic synthesis [47]. Based on this, Dai В то же время- эл. - привет.[48] introduced the pyrazole and isoxazole skeletons into the C-3 position of PD, designed and synthesized 19 PD derivatives containing heterocycles (see Figure 12), and studied their antiproliferative activities against four different tumor cells. The results showed that the products 86 and 87 obtained by fusing the A ring of PD with the pyrazole ring have significant Борьба с ракомactivity. For example, 86 has an IC50 of 14.15±1.13 μmol/L against HepG-2 cells, and 87 has an IC50 of 13.44±1.23 μmol/L against A549, which is four times that of PD. It also has a greater inhibitory Воздействие на окружающую средуon the other three tumor cells. However, compounds 88 and 89a–89i have Бедные слои населенияwater solubility due to the presence of multiple ester bonds and hydrophobic groups such as aromatic rings, resulting in poor anti-tumor proliferation activity. Substituting the ester bonds in the structures of derivatives 88 and 89a–89i with amide bonds to obtain derivatives 90a–90f did not improve the anti-tumor proliferation activity. On the other hand, the results of in vitro activity tests showed that 87 > 86, 89a > 88, and 90a > 91, which indicates that pyrazole-modified PD derivatives are generally more Активный образ жизниthan isoxazole compounds.

Пиразин и пиримидиновые соединения проявляют широкий спектр биологических видов деятельности, и эти два типа структур часто встречаются в продаваемых на рынке молекулах лекарственных средств [49 — 50]. Ван и др. [51] гетероциклические соединения, такие как пиразин, оксадиазол, изоксазол, пиразил и пиримидин, были введены в позиции C-2 и C-3 PPD благодаря классическим органическим реакциям, таким как окисление, гидрогенация, конденсация клайзенэфира, сокращение выбросов, а также защита и дезащита гидроксильных групп. Был синтезирован ряд гетероциклических взрывателей 20(S) производных PPD (см. рис. 13), и была проведена оценка их ингибиторного воздействия на активатор рецептора для ядерного фактора-инвазивной лиганд (RANKL)- индуцированной дифференциации остеокласта. Соотношение "структура-активность" показывает, что по сравнению с ПДК, в дополнение к фенилпизольным производным, ингибирование дифференциации остеокласта оксадиазолом, изоксизолом и пизолом с пятью-членовыми гетероциклическими изменениями (93, 94 и 95а) имеет аналогичную или несколько более сильную ингибиторную активность (мк50 = 10,3 ингибиторного/л), чем ПДК; В то время как ингибиторная активность соединений, измененных с шестью-членовыми гетероциклическими кольцами, такими как пиразин и пиримидин (92,96а) значительно возросла.

На основе превосходной активности соединения 96a исследовательская группа дополнительно модифицировала производные пиримидина (см. диаграмму 14). Результаты показали, что при умеренной концентрации 1,0 μmol/L, большинство деривативов имели почти 100% ингибиторный эффект (за исключением 96f); При концентрации 0,1 гравмола/л эффект ингибирования модифицированных производных метила (96b) и этила (96c) значительно возрос, в то время как активность ингибирования модифицированных соединений метоксия (96d), этоксия (96e) и амино (96g) практически не изменилась. Кроме того, исследователи структурно модифицировали 96b с помощью боковой цепи с -12- гидроксид или с -17 (см. рис. 14). Результаты показали, что замена гидроксиловой группы на позиции с -12 группой кетона (98), оксима (99), грава-гидроксида (100) или ацетата (101) привела к значительному снижению ингибиторной активности. При концентрации 0,01 μmol/L 98-101 не проявлял практически никакого ингибиторного эффекта. Соединение 105 показало лучшую ингибиторную активность (IC50 = 11,8 nmol/L), даже при концентрации 0,01 μmol/L, что было лучше, чем активность PPD (IC50 = 10,3 μmol/L), и оно может ингибировать остеокластогенез как in vitro, так и in vivo.

2.4 модификация полимера

Гидрофилистические полимерно-модифицированные противомалярийные препараты могут не только компенсировать их низкую адресность, но и повысить растворимость воды, стабильность, in - привет, виво.период полураспада и биодоступность препарата [52]. В последние годы технология доставки наркотиков быстро развивается, что делает женьшень широко изучены. Lu В то же время- эл. - привет.[53] подготовили соединение Rh2 с водорастворимым o-карбоксимелом читосаном (O-CMC) (Rh2- conjuo -CMC, C,O-CMC/Rh2) (106) (см. рис. 15) через реакцию эстерификации. Результаты показали, что 106 были очень пористыми, а эфирные облигации в структуре чувствительны к pH. При pH/ч.5.8 скорость высвобождения Rh2 была выше на ранней стадии, поэтому скорость высвобождения Rh2 можно было контролировать в соответствии с изменениями pH на месте повреждения во время воспалительной боли. Сочетание o-карбоксимела читосана повысило биологическую эффективность Rh2 in vivo за счет повышения его растворимости, регулирования скорости его высвобождения и продления срока его действия в организме. Тем самым повышается биологическая эффективность Rh2 in vivo.

Polyethylene glycol (PEG) has the advantages of being easy to modify, biodegradable, biocompatible and having a high drug encapsulation rate, and thus shows great promise in drug delivery. Mathiyalagan В то же время- эл. - привет.[54] combined hydrophilic PEG with hydrophobic Rh1 and Rh2 to synthesize two types of passive targeted delivery ginsenoside derivatives (see Figure 15). Compared with Rh1, PEG-Rh1 (107) has higher antitumor activity in human lung cancer cell lines (A549), while PEG-Rh1 and PEG-Rh2 do not exhibit cytotoxicity in an uninfected murine macrophage cell line (RAW 264.7). Among them, PEG-Rh2 (108) can greatly inhibit nitric oxide production and thus exhibit better anti-inflammatory activity. This indicates that PEG polymers can not only improve the solubility of ginsenosides and reduce cytotoxicity, but also achieve targeted delivery through the enhanced permeability and retention (EPR) effect and different pH conditions.

2.5 сопутствующая модификация

It has been reported that TPP - да, конечно.have strong mitochondrial targeting ability, and have been used to selectively deliver anticancer drugs, including adriamycin and cisplatin, to the mitochondria of tumor cells [55]. In order to improve the targeting and activity of ginsenoside 25-MeO-PPD, 25-OH-PPD and PD, Ma В то же время- эл. - привет.[56] introduced alkyl chains of different lengths at their C-3 positions, and then conjugated triphenylphosphine (TPP) at the end to synthesize a series of ginsenoside conjugates (see Figure 16). Anti-proliferation studies on cancer cell lines (A549, MCF-7) and normal cells (GES-1) showed that most of the conjugates were more active than the corresponding parent compounds, and exhibited stronger inhibitory effects in cancer cells than in normal cells. Among them, 109 can accumulate in the mitochondria of MCF-7 cells, stimulate the production of reactive oxygen species (ROS), and cause depolarization of the mitochondrial membrane potential, leading to apoptosis. Therefore, 109 exhibits high selectivity and a good antiproliferative effect (IC50 = 0.76 μmol/L) on MCF-7 cells.

2.6 прочие изменения

Помимо вышеупомянутых пяти методов, структурные изменения женьшеня также включают в себя этерификацию, алкиляцию, каталитическую гидрогенацию и гликозилирование [57-58]. Эфирификация и алкилация предполагают реакцию гидроксиловой группы женьшеня с галоалканами под катализатором щелочи. Каталитическая гидрогенация предполагает использование катализатора для непосредственного гидрогената ненасыщенной группы в мономерной структуре женьшеня к насыщенной группе. Гликозилляция предполагает включение соответствующих донорских групп, таких как маннозиловые, ксилозиловые и рхамнозиловые группы в гидроксиловую группу женьшеня. Например, Ren et al. [59] представили доноров сахара к C-20 OH производных PPD путем окисления, сокращения, нуклеофилической замены и других реакций для подготовки серии производных женьшеня C-K с различными сахарными колецами [60-65].

3. Резюме

This paper reviews the structural modification methods of ginsenosides in recent years. It mainly uses organic acids, amino acids and inorganic acids to react with the hydroxyl groups at the C-3 and C-20 positions of the aglycone and the primary hydroxyl groups on the sugar chain of ginsenosides to obtain ester derivatives, in order to improve the lipid solubility and bioavailability of ginsenosides. Studies on structure-activity relationships have shown that the activity of ginsenoside derivatives after esterification modification has the following characteristics: unsaturated fatty acids > saturated fatty acids, short-chain fatty acids > long-chain fatty acids. Sulphate modification by introducing polar groups, oxidation modification by reducing unsaturation or adding ionizable groups such as carboxyl groups, heterocyclic modification by increasing the number of hydrogen bonds, and hydrophilic complex modification can all improve the water solubility and bioavailability of ginsenosides to varying degrees, and can significantly improve the biological activity of these derivatives. These modification methods provide an important reference for the study and development and Применение женьшеня.

However, there are currently some deficiencies in the structural modification of ginsenosides: firstly, there are relatively few structural modification methods. Structural modification mainly involves introducing groups that can react with hydroxyl groups, making the sites and types of products of structural modification relatively simple, and leading to insufficient research on the structure-activity relationship. In particular, there is a relative lack of modification of the sugar chain. There are few reports on the replacement of the sugar chain and the splicing of the sugar chain essential for activity with other different types of aglycon or skeleton to enhance activity and broaden the scope of activity. Second, the lack of precision in structural modification results in low activity. Current research on the activity of ginsenoside derivatives mainly focuses on in vitro anti-tumor and anti-oxidant activities, and there is relatively little further research on in vivo activity, with very few compounds entering clinical research. Third, the research on the activity of ginsenoside derivatives is not in-depth enough. There is very limited research on ginsenosides and their derivatives with immunostimulatory activity as vaccine adjuvants. The few studies on ginsenoside adjuvants mainly use crude ginsenoside extracts, and there is a lack of systematic research on the potential application value of ginsenosides and their derivatives as potent immunostimulants in vaccine adjuvants.

Fourth, current structural modifications mainly focus on dammarane-type ginsenosides, with relatively few modifications to oleanolic acid and orcinol-type ginsenosides. Therefore, future structural modifications should improve the accuracy of introducing groups and structures, expand structural modification methods and modification sites, expand the application scope of ginsenoside derivatives, and lay a theoretical foundation for the development of ginsenoside drugs and health foods.

Ссылка:

[1] хоу м, ван р, чжао с и др. Женьшень женьшень рода panax и их биосинтез [J].Acta pharmaceuticals Sinica - B,2021, 11 (7): 1813 — 1183.

[2]13. Вану- г,AI 1. Z- Y,Чжан (Китай)J D, et al. Прогресс в исследовании антиопухолевой активности и механизма женьшень [J].Наука и техника пищевой промышленности, 2023, 44(1): 485 — 491.

[3]PAIk S, SONG G - Y,JO E K, et al. Женьшень для терапевтического целеопределения воспаления через модуляцию окислительного стресса [J].Международная иммунофармакология, 2023, 121: 110461.

[4]Лю (LIU)F - X,LIN Z - X,Чжан (Китай)H L, et al. Анализ механизма защиты от усталости и потенциальных целей женьшеня [J].China Журнал по темеof Chinese Materia Medica, 2019, 44(24): 5479-5487.

[5]ARRING N M, MILLSTINE D, MARKС. SL A, et al. Женьшень как средство от усталости: систематический обзор [J]. JAltern дополнение м. 2018, 24(7):624-633.

[6] фэн с, ли т, вей х, чжэн у и др. Антиоксидантные и антиусталостные эффекты редких женьшеня и гравитационной аминобутиновой кислоты в ферментированном женьшене и пропитанной коричневой рисовой пюре. Международный журнал молекулярных наук. 2024, 25(19):10359.

[7] ху В (1) R,  Гонконг (США) - г, Чжан (Китай) Z  - г, et  al.  В. методы работы on  3. Улучшения of the  poor  Устный перевод Биодоступность женьшеня: предварительная обработка, структурная модификация, сочетание лекарственных средств и система микро-или нано-доставки [J]. Журнал женьшеня исследования, 2023, 47 (6): 694-705.

[8]FА вот и нет.Ч, ч, ч.FAN L, 13. ВанZ и др. Редкие женьшень: уникальный взгляд на женьшень исследований [J]. Журнал передовых исследований, 2024, https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.01.003.

[9] сюй Ч, ч, ч.лю W, дуан C, и др. Подготовка и биоактивность редкого женьшеня Rg3 И Rh2: обновленный обзор [J]. Филадельфия, 2023, 167: 105514.

[10]LI S, LI - джей,ZHAO - Y,et al. Надмолекулярная интеграция многофункциональных наноматериалов с помощью азокаликсарена, декорированного маннозой, и женьшеносида Rb1 Для синергетической терапии ревматоидного артрита [J]. ACS Nano, 2023, 17 (24): 25468-25482.

[11] ян х, джин х, фу и др. Panax женьшень производство редких женьшень Rg3 И Rh2 от эндофитических бактерий из [J]. Журнал сельского хозяйства и пищевой химии, 2019, 67 (31): 8493-8499.

[12]XU X, QU W, JIA Z и др. Влияние возраста культивирования на противовоспалительную деятельность нового типа рыжего женьшеня [J]. Биомедицина и Фармакотерапия, 2021, 136: 111280.

[13] беднарчик-квинар б, ле граукова, щука I и др. Влияние олеанолиевой кислоты и ее четырех новых полусинтетических производных на клеточные линии mewo и a375 меланомы человека [J]. Фармацевтика, 2023, 16 (5): 746.

[14]DENG X, KE - джей,- чжэн!- Y,et al. Α synthesis  И оценка биоактивности олеанолика Производные кислотного окислителя, такие как-глюкозидазы и-амилазы-ингибиторы [J]. Журнал ингибирования фермента и медицинской химии, 2022, 37 (1): 451-461.

[15] цао и, ван к, ван джей и др. Проектирование, синтез и антибактериальная оценка производных окотиллола с полициклическими азотосодержащими группами [J]. Будущее лекарственная химия, 2021, 13 (12): 1025-1039.

[16] лю джей, ган х, ли т и др. Метаболиты и пути биотрансформации in vivo после перорального введения окотиллола [J]. Биомедицинская хроматография, 2020, 34 (8): э4856.

[17] чжан D,  Цао (CAO) - Y, WANG  K,  et  al.  - дизайн, - синтез, and  3. Антибактериальные средства Iii. Оценка О чем ты? Ocotillol производные и их синергетический эффект с обычными антибиотиками [J]. Молекулы, 2021, 26 (19): 5969.

[18] тонг - Y,сон X, чжан уи др. Анализ структурных изменений, биологической активности, соотношения структура-активность производных женьшеня типа PPD [J]. Фитотерапия, 2022, 158: 105135.

[19] го - г,XING Y, Солнце и Солнце Y,  et  al.  Женьшень (женьшень) derivatives  synthesized  from  20(R)-panaxotriol: Синтез, характеристика и антиопухолевая активность, направленная на траекторию HIF-1 [J]. Журнал женьшеня исследования, 2022, 46 (6): 738-749.

[20]HU Q, HONG H, ZHANG Z и др. Методы улучшения низкой биодоступности женьшеня при ротовой полости: предварительная обработка, структурная модификация, сочетание лекарственных средств и система микро-или нано-доставки [J]. Журнал женьшеня исследования, 2023, 47 (6): 694-705.

[21] Юлия - джей, 1. Даи Y  L,  ZHENG  F, F, et  al.  Устный перевод Покрытие за счет имеющихся ресурсов and  in  vivo  B. биотрансформация Женьшень [J]. Китайский журнал биологических наук, 2014, 27(12):1633 — 1636.

[22] лян дж., тан х, ван с и др. Изменение структуры женьшеня Rh2 И цитостатическая активность на раковых клетках [J]. Оао омега, 2023, 8 (19): 17245-17253.

[23]LI K K, YAN X M, LI Z N, et al. Синтез и антиопухолевая активность трех новых женьшень M1 Деривативы с 3 '- эфирными изменениями [J]. Биохимия, 2019, 90: 103601.

[24]HUANG Y, LI H M, ZHANG Y X и др. Синтез и биологическая оценка производных женьшенозида K как нового класса LXR α activator [J]. Молекулы, 2017, 22 (7): 1232.

[25] ван р, ли м, лю м и др. Характеристика эмульсии пикеринга с помощью модифицированного крахмала и крахмала a  Потенциал для доставки В капсулах Биоактивное соединение  [J]. Международная организация труда  Журнал по теме  of  Биологические макромолекулы, 2023, 231: 123164.

[26] сан ки р, тимонти дж., казутоши и др. Влияние перорального астаксантина prodrug (CDX-085) на уровень липопротеина и прогрессирование атеросклероза у LDLR -/- и apoe -/- мышей [J]. Атеросклероз, 2012, 222.

[27] Кристофер т. с., удаянаф а., Кристофер в. и др. Таргетирование проинвазивных онкогенов короткоцепными жирными кислотно-гексаминными аналогами препятствует мобильности метастатических клеток рака молочной железы mda-mb-231 [J]. Журнал медицинской химии, 2008, 51:8135-8147.

[28] чжан джей, тонг Y, Лу X и др. Производный женьшеня C-K и его ингибиторное воздействие на гепатоцеллюлярный Рак [J]. Науки о жизни, 2022, 304: 120698.

[29] сяо с, линь, ван х и др. Оценка синтеза и цитотоксичности производных панаксадиола [J]. Химия и фармацевтика Биоразнообразие, 2020, 17 (1): e1900516.

[30] юань W, го - джей,ван X, и др anti-tumor  activity  Iii. Оценка [J].  Стероиды, 2018, 129: 1-8.

[31] лин л, чжао и, ван п и др. Аминокислотные производные женьшеня AD-2 вызывают гепг2 клеточный апоптоз, воздействуя на цитоскелет [J]. Молекулы, 2023, 28 (21): 7400.

[32] миямото - т, 1. Тогава K,  - хигучи. R,  et  al.  Шесть из них В настоящее время Число выявленных нарушений С точки зрения биологии active  Тритерпеноиды гликозидные сульфаты из морского огурца cucurnaria echinata [J]. Либигс аннален дер химия, 1989 1990 (5):453-460.

[33] го з, ван л, хак с и др. Оценка In-vitro иммунологической активности модифицированного сульфатом дериватива женьшеня -3 [J]. Границы ветеринарной науки, 2023, 10: 1068315.

[34] фу - B, B. Би W,  - он... C,  et  al.  На основе сульфата derivatives  of 20(S)- женьшень Rh2   and  their  inhibitory  effects  По ЛПС спровоцированные воспалительные цитокины и посредники [J]. Филадельфия, 2013, 84: 303 — 307.

[35]B. БиW, FU B, Организация < < шен > >H и др. Сульфатная производная 20(S)- Rh2 женьшеня Ингибирует воспалительные цитокины через каналы mapks и nf-kappa b в вызываемых ЛПС RAW264.7 macrophages [J]. Воспаление, 2012, 35: 1659 — 1668.

[36] пгу, BI  W,  SHEN  H,  et  al.  Ингибиторий (ингибиторий) effects  of  На основе сульфата  20(S)-ginsenoside  Rh2    on  the  release  of  Провоспалительные посредники в сырых клетках, вызванных ЛПС [J]. Европейский журнал фармакологии, 2013, 712: 60 — 66.

[37]ZHOU W X, YANG N, ZHAO Y Q. достижения в исследованиях по повышению растворимости женьшеня в воде [J]. Оценка наркотиков, 2016, 39(2): 322 — 327.

[38] вонг V, Дон H, лян X и др. Rh2E2, новый метаболический подавитель, специально ингибирует энергетический метаболизм опухолевых клеток [J]. Oncotarget and Therapy, 2016, 7 (9): 9907-9924.

[39] Солнце X, клык X J, гао м и др. Взаимосвязь между синтезом и структурой деривативов пиксинола как новых противовоспалительных агентов [J]. Медицинская химия оао, 2020, 11, 457-463.

[40] юань Y,  В то время как X,  На английском языке Y,  et  al.  - дизайн, - синтез, and  anti-inflammatory  activities  of  12- дегидропиксинол производные [J]. Молекулы, 2023, 28 (3): 1307.

[41] ян г, ми х, ван и др. Слияние михаилоакцепторов повышает противовоспалительную активность женьшенозидов как потенциальных модуляторов NLRP3 Путь к сигналу [J]. Биоорганическая химия, 2023, 134:106467.

[42] чжан Y м, юань W H, ван X D и др. Синтез, характеристика и оценка цитотоксической активности гинзенгдиокисления и гибридных производных азота [J]. Медхемком, 2018, 9(11): 1910 — 1919.

[43] сяо с, ван х, сюй л и др. Новые производные женьшеня показали свое воздействие на клетки PC-3, вызывая g1 - фазовый арест и химически активные образцы кислорода-опосредованный клеточный апоптоз [J]. Биоорганическая химия, 2021, 112: 104864.

[44] ян г к, лю с, чжан с и др. Обнаружение производных пиксинола амида, содержащих остатки аминокислоты в качестве несубстрата Спластерик (сплав) 2. Ингибиторы С помощью p- гликопротеина Мультинаркотические средства - сопротивление; [J].  Journal  of  Лекарственная химия, 2023, 66 (13): 8628-8642.

[45]MA L, MIAO D, LEE J, et al. Синтез и биологическая оценка гетероциклических кольцевых взрывающихся производных женьшеня женьшенового типа в качестве потенциальных противоопухолевых агентов [J]. Биоорганическая химия, 2021, 116: 105365.

[46] карручи к, ради, рамли и др. Синтез и фармакологическая деятельность производных пиразола: обзор [J]. Молекулы, 2018, 23(1):134.

[47]WANG J, WANG D B, SUI L L, И др. Естественные продукты-изоксазольные гибриды: обзор изменений в медицинской химии [J]. Арабский журнал химии, 2024, 17(6):105794.

[48]DAI R, WEI X, LI T и др. Синтез и антиопухолевая активность панксадиола пиразола и изооксазола производных [J]. Химия и фармацевтика Биоразнообразие, 2023, 20 (8): e202300507.

[49]HOU W, DAI W, HUANG H и др. Фармакологическая активность и механизм пиразинов [J]. Европейский журнал медицинской химии, 2023, 258:115544.

[50] рашид H  - с, Организация < < мартинес > > С. О. A  - с, - добрый вечер. A  - п, et   al.  В. научные исследования Ii. События in  the   Синтезы, противовоспалительные действия и отношения "структура-активность" пириминов [J]. РСК вперед. 2021, 11(11): 6060-6098.

[51] ван S,  ZHANG  J,  ZHANG  J,  et  al.  Ii. Обобщение and  biological  Iii. Оценка of  heterocyclic  Ржавые взрыватели 20(s)- производные протопанакадиола в качестве мощных антиостеопорозных агентов [J]. Журнал медицинской химии, 2023, 66 (17): 11965-11984.

[52] ян к, ян ц, ю г и др. Полипронаркотические наномедицина: формирующаяся парадигма терапии рака [J]. Передовые материалы, 2022, 34 (6): e2107434.

[53] Лу H,  Екс (екс) J,  В чем дело? Y,  et  al.  Iii. Оценка of the  anti-inflammatory  Боль от боли effect  of  Женьшень-конфузированные o- карбоксимельные частицы читосана [J]. Полимеры, 2023, 15 (19): 4011.

[54]MATHIYALAGAN R, WANG C, KIM Y, et al. Подготовка полиэтиленгликоль-женьшеносидного Rh1 И Rh2 соединяет и их эффективность против рака легких и воспаления [J]. Молекул, 2019, 24 (23): 4367.

[55]BATHEJA S, GUPTA S, TEJAVATH K K, et al. Конджугейты на базе ТПС: потенциальный выбор в качестве мишени лигандов [J]. Открытие лекарства сегодня. 2024, 29(6):103983.

[56]MA L, WANG X, LI W,et al.Rational Проектирование, синтез и биологическая оценка трифенилфосфония-женьшенозида conjugates  as  Цель-митохондрия  anti-cancer  В качестве агентов [J].  Биохимия, 2020, 103: 104150.

[57] чжан х р, е ак, чжан у у и др. Прогресс в области исследований дериватизации женьшеня и ее биологической деятельности [J]. Китайские традиционные и травяные препараты, 2022, 53(14): 4554-4567.

[58] юань S  - Z, WANG  B,  Париж (Франция) X,  et  al.   Прогресс в исследованиях по биотрансформации редких женьшень  [J]. Наука и техника пищевой промышленности, 2023, 44(12): 480-489.

[59]RRN S, LIU R, WANG Y и др. Синтез и биологическая оценка аналогов соединения K женьшеня как нового класса антиастматических агентов [J]. Биоорганическая и Письма по медицинской химии, 2019, 29 (1): 51 — 55.

[60]REN G, LV W, DING Y и др. Женьшень сапонин метаболит 20(S)- протоанаксадиол снимает фиброз легких путем многоцелевых сигнальных путей [J]. Журнал женьшеня, 2023, 47 (4): 543-551.

[61] чжан х, чжан л, ян с и др. Профилактический эффект протопанаксадиола типа сапонинов и протопанаксатриола типа Организация < < сапонины > > on  - миелоподавление. Мыши и мыши induced  by  - циклопохоспид  [J].  1. Границы В фармакологии, 2022, 13: 845034.

[62]KIM A, PARK SM, KIM NS, et al. Женьшень Rc, активный компонент женьшеня panax, смягчает окислительную стресс-индуцированную мышечную атрофию путем улучшения митохондриального биогенеза [J]. Антиоксиданты, 2023, 12 (8).

[63]LI S, LI JJ, ZHAO YY, et al. Надмолекулярная интеграция многофункциональных наноматериалов с помощью азокаликсарена, декорированного маннозой, и женьшеносида Rb1 Для синергетической терапии ревматоидного артрита [J]. ACS Nano, 2023, 17 (24): 25468-25482.

[64]LEE H, KONG G, TRAN Q, et al. Отношения между женьшень Rg3 И метаболический синдром [J]. Границы в фармакологии, 2020, 11: 130

[65] чэнь Y  Y,  LIU   В (1) - п, AN  - п,  et  al.  Женьшень (женьшень) Rd: рд: A  Перспективы на будущее natural  Средства для защиты организма - агент агент.  [J]. Фитомедицин, 2022, 95: 153883.